Tāpat kā lielākajā daļā Amerikas dienvidrietumu, tagadējās Losandželosas apgabals kādreiz piederēja Spānijai. Oficiāli apmetās uz dzīvi 1781. gadā, un tagadējās Losandželosas sākotnējais nosaukums bija El Pueblo de la Reina de Los Angeles jeb spāņu valodā “Eņģeļu karalienes pilsēta”. Pueblo galu galā kļuva par ciudad jeb pilsētu, kas padarīja Losandželosu par eņģeļu pilsētu. Kopš tā laika šis nosaukums ir kopā ar to.
Sākotnēji bija indiāņu cilšu mājvieta, bet pirmie eiropieši šķērsoja Losandželosu 16. gadsimtā, kad Jaunspānijas vicekaraļa nosūtītā ekspedīcija sākotnēji izvirzīja Spānijas impērijas pretenzijas uz apgabalu tagadējā Kalifornijas dienvidos. Tomēr tikai 200 gadus vēlāk pilsēta tika faktiski apdzīvota, kad jaunais Kalifornijas gubernators Felipe de Neve nosūtīja kolonistu grupu, kas pazīstama kā Los Pobladores, lai meklētu apgabalus, kas varētu būt piemēroti apmešanās vietai. Lospobladores bija 12 ģimeņu grupa no Meksikas Sonoras un Sinoloas štatiem. Pēc viņu ieteikuma gubernators pavēlēja apgabalu, kas tagad pazīstams kā Losandželosa, apdzīvot par pueblo jeb pilsētu.
Pueblo tika nosaukts El Pueblo de la Reina de Los Angeles, jo tas ir tuvu upei ar tādu pašu nosaukumu – El Rio de Nuestro Senora La Reina de Los Angeles vai Dievmātes Eņģeļu karalienes upe. Pastāv domstarpības par to, vai gan upes, gan pilsētas sākotnējā nosaukumā ir iekļauta arī de Porciunkula pēc nelielas itāļu baznīcas. Izplatīts uzskats, ka vārdi sākotnēji bija daļa no nosaukuma; tomēr šķiet, ka zinātnieki tam nepiekrīt.
Neatkarīgi no tā, vai nosaukums sākotnēji ietvēra šo elementu, šķiet, ka gan pilsēta, gan eņģeļu upe tika nosaukti par godu svētnīcai, kas atrasta līdzenumā lejpus Asīzes Itālijā, lai godinātu Jaunavu Mariju Santa Maria degli Angeli. citādi pazīstama kā “Eņģeļu Dievmāte”. Tajā laikā nebija nekas neparasts, ka jaunas apmetnes vai iekarojumus nosauca ievērojamu reliģisku vai politisku personu vārdā. Galu galā šī apkaime pieauga un 1850. gadā kļuva par Losandželosas pilsētu. Kopš tā laika pilsēta bieži tiek dēvēta par “Eņģeļu pilsētu”.