Fosfodiesterāze ir fermenta veids, kas katalizē nukleotīdu virkņu, piemēram, DNS vai RNS, fosfātu saites šķelšanos. Šo reakciju var veikt daudzi fermenti. Tomēr šis termins parasti tiek attiecināts uz fosfodiesterāzēm, kas šķeļ cikliskos nukleotīdus, kas ir svarīgi signālu pārraidīšanai šūnā. Šie fermenti ir pazīstami kā cikliskās nukleotīdu fosfodiesterāzes (PDE). Fosfodiesterāzes inhibitorus var izmantot kā zāles, un tos izmanto komerciāli, lai ārstētu vīriešu erektilās disfunkcijas un citus apstākļus.
Nukleotīds ir savienojums, kurā ir aromātiskā bāze, kas satur slāpekli, cukurs, kas ir riboze vai dezoksiriboze, un fosfātu grupa. DNS un RNS ir garas nukleotīdu virknes, kur katrs nukleotīds ir secīgi saistīts ar nākamo un ir polimēri. Fosfāta saites saite ir svarīga šo nukleotīdu ķēžu polimerizācijas sastāvdaļa. Cikliskajiem nukleotīdiem ir divas fosfātu grupas, kas ir saistītas ar ribozes grupu divās dažādās vietās. Tas padara savienojumu ciklisku, ļaujot tam atšķirīgi saistīt olbaltumvielas.
Divi cikliskie nukleotīdi visās šūnās ir cikliskais AMP (cAMP) un cikliskais GMP (cGMP). Viņiem ir attiecīgi viena adenīna un guanīna bāze. Šie savienojumi reaģē daudzos dažādos šūnu procesos un ir pazīstami kā sekundārie kurjeri. Pirmais signāls tiek pārraidīts no šūnas ārpuses, saistoties ar hormonu vai neirotransmitera. Pēc tam šī saistīšanās izraisa cAMP vai cGMP koncentrācijas palielināšanos, kas ievērojami pastiprina sākotnējā signāla lielumu.
Cikliskās nukleotīdu fosfodiesterāzes noārda ciklisko nukleotīdu, atdalot fosfāta saiti, kas uztur nukleotīdu ciklisku. To sauc par fosfodiestera saites šķelšanos un izraisa cikliskā nukleotīda degradāciju. Šī degradācija regulē savienojuma signālu ilgumu, lokalizāciju un amplitūdu.
Ir daudzi šīs klases fosfodiesterāzes veidi, kas ir specializēti dažādām funkcijām. Ir zināms, ka 2010. gadā zīdītājiem ir 11 ciklisko nukleotīdu fosfodiesterāzes gēnu ģimenes. Gēni nodrošina proteīnu ražošanas plānu, un tiek lēsts, ka zīdītāju šūnās ir vairāk nekā 50 dažādu cikliskās fosfodiesterāzes proteīnu.
PDE atšķiras daudzos aspektos, ieskaitot to bioķīmiskās īpašības un to, uz kuru ciklisko nukleotīdu tie var iedarboties. Tie ir daļa no kritērijiem, ko izmanto, lai tās piešķirtu ģimenēm. Daži noārda tikai cAMP, bet citi ietekmē tikai cGMP. Citi PDE var noārdīt abus šos cikliskos nukleotīdus.
Šo enzīmu ietekmēto reakciju daudzveidība padara tos par daudzsološiem zāļu terapijas mērķiem. PDE inhibīcija pagarina reakciju, ko mediē cikliskais nukleotīds. Visizcilākais ciklisko nukleotīdu fosfodiesterāzes inhibitoru veids ir tas, kas ietekmē piekto ģimeni, kas kavē cGMP degradāciju. Šīs zāles ir sildenafils, labāk pazīstams kā Viagra; tadalafils, pazīstams arī kā Cialis; un vardenafils, vairāk pazīstams kā Levitra. Šo fosfodiesterāzes inhibitoru grupu lieto, lai ārstētu vīriešu erektilās disfunkcijas un pēdējā laikā arī citus apstākļus, piemēram, augstu asinsspiedienu.
Turpretim trešās ģimenes inhibitorus lieto akūtas sirds mazspējas ārstēšanai. Šis enzīma veids palielina cAMP aktivitāti un to inhibē cGMP. Šīs zāles ir milrinons, zīmola Primacor™ un inamrinons, kas pazīstams arī kā Inocor. Cilostazols, tāpat kā Pletal, ir vēl viens šīs klases medikaments, un to lieto perifēro artēriju slimību ārstēšanai.
Daudzu jaunatklāto ciklisko nukleotīdu fosfodiesterāzes ģimeņu funkcijas nav zināmas. Nesenais darbs ir identificējis iekaisumu kā regulēšanas jomu, kas var ietvert dažus no šiem fermentiem. Tas liek domāt, ka slimības iejaukšanās mērķi būs daudz vairāk, kad šo enzīmu bioķīmija un funkcija kļūs labāk saprotama.