Acetoetiķskābes esteru sintēze ir izplatīta sintēzes reakcija organiskajā ķīmijā, un to izmanto alfa aizvietota acetona ražošanai. Pirmkārt, acetoetiķskābes esteris, piemēram, etilacetoacetāts, tiek izšķīdināts spirtā, bieži vien etanolā, pēc tam deprotonēts un alkilēts ar elektrofilu, piemēram, alkilhalogenīdu. Pēc tam alkilētais esteris tiek hidrolizēts ar nātrija hidroksīdu, kam seko skābs ūdens šķīdums. Apstrādes rezultātā notiek dekarboksilēšana, lai iegūtu vēlamo alfa-aizvietoto acetonu. Alkilēšanas posmā var izmantot dažādus elektrofilus, padarot acetoetiķskābes esteru sintēzi par daudzpusīgu reakciju sarežģītu molekulu sintezēšanai.
Lai gan principā var izmantot dažādas alkoksigrupas, acetoetiķskābes esteris bieži ir vienkārši etilacetoacetāts, jo etanols ir lēts un plaši pieejams šķīdinātājs. Rūpnieciski etilacetoacetātu iegūst, apstrādājot diketēnu ar etanolu. Tomēr laboratorijā etilacetoacetātu var pagatavot arī ar etilacetāta Claisen kondensāciju. Divus ekvivalentus etilacetāta, lēta un izplatīta šķīdinātāja, apvieno nātrija etoksīda klātbūtnē, veidojot vienu ekvivalentu vēlamā etilacetoacetāta un vēl vienu ekvivalentu etanola. Bāzei un šķīdinātājam ir jābūt tādai pašai etoksigrupai kā esteram, lai izvairītos no transterifikācijas blakusreakcijām.
Acetoetiķskābes esteru sintēze balstās uz karbonila savienojumu īpašo ķīmiju. Īpaši skābi ir alfa-oglekli uz karbonilgrupas oglekļa atomiem; rezultātā karbonilgrupas savienojumi, piemēram, esteri un ketoni, var viegli veidot negatīvi lādētus enolātus. Tā rezultātā notiek enolāta elektronu rezonanses stabilizācija. Etilacetoacetātam ir divas karbonilgrupas, kas atrodas blakus alfa ogleklim, tāpēc tas ir īpaši skābs. Pat salīdzinoši vājas bāzes, piemēram, nātrija etoksīds, pilnībā un neatgriezeniski deprotonē etilacetoacetātu.
Pēc enolāta veidošanās tas kļūst par spēcīgu nukleofilu, ko var alkilēt ar piemērotu elektrofilu. Visizplatītākais elektrofils, ko izvēlas acetoetiķskābes esteru sintēzei, ir vienkāršs alkilhalogenīds, un iegūtā reakcija notiek ar bimolekulāru nukleofīlo aizvietošanu. Lai paātrinātu aizvietošanas reakciju un izvairītos no konkurējošām blakusreakcijām, ķīmiķim ir jārūpējas par primārā vai alilalkilhalogenīda izmantošanu.
Tomēr var izmantot neparastākus elektrofilus. Piemēram, alfa, beta nepiesātināto karbonila savienojumu — Maikla akceptoru — var izmantot sintēzē kā daļu no Maikla reakcijas. Neatkarīgi no elektrofila notiek tā pati reakcija: etilacetoacetātam tiek pievienota alkilgrupa, jo veidojas jauna oglekļa-oglekļa saite.
Ja nepieciešams, var notikt vairākas alkilēšanas. Enolāta reakciju var atkārtot, vienkārši pievienojot vēl vienu bāzes ekvivalentu un pēc tam citu elektrofila ekvivalentu, lai izveidotu dialkilētu produktu. Tādējādi acetoetiķskābes esteru sintēze ir noderīga mono- un di-aizvietotu acetonu sintēzei. Tomēr reakciju nevar veikt trešo reizi, jo etilacetoacetātā alfa ogleklim ir piesaistīti tikai divi protoni. Rezultātā var veikt ne vairāk kā divas deprotonācijas un līdz ar to divas alkilēšanas.
Pēdējās divas darbības pārvērš aizvietoto esteri galaproduktā. Aizvietoto acetoacetāta esteri apstrādā ar nātrija hidroksīdu, lai hidrolizētu esteri, iegūstot karboksilāta sāli. Pēc tam pievieno ūdens skābi, kas veicina karbonskābes dekarboksilāciju. Oglekļa dioksīds izplūst no šķīduma, atstājot aizvietoto ketona produktu.
Acetoetiķskābes esteru sintēze ir daudzpusīga reakcija alfa-aizvietotu ketonu sintēzei. To bieži izmanto vēlamo savienojumu retrosintētiskajā analīzē. Ja vēlamais savienojums ir alfa-aizvietots ketons, to bieži var sintezēt, izmantojot acetoetiķskābes esteru sintēzi. Ķīmiķi ir atzinuši tā lietderību, un tas veido pamatu tik daudzveidīgu vielu ražošanai kā smaržas, zāles un pārtikas krāsvielas.