Ir daudzi iespējamie kuņģa vēža cēloņi. Tāpat kā daudziem vēža veidiem, pastāv gan iekšējie faktori, piemēram, ģenētiskā predispozīcija, gan ārēji faktori, piemēram, vides toksīnu iedarbība. Tomēr, tāpat kā dzemdes kakla vēzis, konkrēts patogēns – šajā gadījumā daži toksīni – arī ir identificēts kā viens no biežākajiem kuņģa vēža cēloņiem.
Viens no iekšējiem faktoriem, kas var izraisīt kuņģa vēzi, ir retāk sastopamas ģenētiskas slimības, piemēram, zarnu metaplāzija, kurā attīstās vai mainās kuņģa reģeneratīvā odere par nepareiza veida zarnu audiem. Autoimūns atrofisks gastrīts ir arī reti sastopams stāvoklis, kad ķermeņa imūnsistēma kļūdaini uzskata, ka kuņģa gļotāda ir svešs audums, un mēģina to iznīcināt. Vienkāršs gastrīts, kuņģa gļotādas iekaisums un kairinājums, arī ir riska faktors, ja stāvoklis ir hronisks.
Starp kuņģa vēža cēloņiem ir arī citi iekšējie faktori. Tās sastopamība trīs reizes biežāk skar vīriešus. Tiek uzskatīts, ka sieviešu hormona estrogēns nodrošina zināmu aizsargfunkciju pret kuņģa vēzi. Dažām etniskām grupām, piemēram, japāņiem, ir lielāka saslimstība ar šo vēža veidu uz vienu iedzīvotāju, taču nav noteikts, vai iemesls ir ģenētisks vai dzīvesveids.
Pats par sevi saprotams, ka visticamākie kuņģa vēža, ko sauc arī par kuņģa vēzi, cēloņi ir perorāli uzņemti toksīni. Divi ļoti izplatīti toksīni, īpaši kombinēti, ir pierādīti riska faktori: pārmērīga tabakas un alkohola lietošana. Tiek lēsts, ka smagos smēķētājus divreiz biežāk nekā nesmēķētājus saslimst ar kuņģa vēzi, parasti tā savienojuma tuvumā ar barības vada cauruli. Alkohols noņem aizsargājošās gļotas, kas pārklāj kuņģi, padarot tā gļotādas audus neaizsargātus pret kancerogēniem līdzekļiem.
Joprojām tiek apspriests, vai citi iekšķīgi lietojami ēdieni vai diētas kopumā ir kuņģa vēža riska faktori. Dažas veselības organizācijas ir izteikušas brīdinājumus par kūpinātu, sālī kaltētu un marinētu pārtiku. Daudzas no tām pašām organizācijām attiecīgi norāda, ka antioksidanti, piemēram, A un C vitamīni svaigos augļos un dārzeņos, ir kuņģa vēža profilakses līdzekļi.
Bakteriāla infekcija ir viens no galvenajiem, precīziem kuņģa vēža cēloņiem. Vainīgais ir helicobater pylori. Aptuveni 50% pasaules iedzīvotāju atrodas šīs baktērijas augšējā gremošanas traktā. Līdz pat 80% no šiem cilvēkiem kļūdas klātbūtnei ir maz vai nav nekādas negatīvas ietekmes; citiem var rasties vieglas līdz nopietnas reakcijas, tostarp gastrīts. Apmēram 2% inficēto cilvēku attīstīs kuņģa vēzi.
Tiek lēsts, ka aptuveni desmit procentiem kuņģa vēža gadījumu ir bijis ģenētisks cēlonis. Turpretim 65–80% gadījumu ir iesaistīta baktērija Helicobacter pylori. Viena no šī nāvējošā vēža problēmām ir tā, ka tas bieži ir asimptomātisks, un brīdī, kad tiek pamanīti kādi fiziski simptomi, tas jau var būt nokļuvis vēlīnā stadijā. Turklāt kuņģa vēzis viegli izplatās citos orgānos, piemēram, plaušās, aknās un limfmezglos.