Dažas no visbiežāk sastopamajām reakcijām pret penicilīnu izraisa alerģija pret penicilīnu, taču pat bez alerģijas var būt blakusparādības. Visbiežākās reakcijas pret penicilīnu ir vieglas. Vairumā gadījumu tie ir tikai ādas izsitumi, acu kairinājums un kuņģa darbības traucējumi. Smagākas reakcijas ir bronhu cauruļu sašaurināšanās, pietūkums un pazemināts asinsspiediens.
Nevēlama reakcija uz zālēm raksturo tipisku blakusparādību, kas nav saistīta ar alerģiju. Dažreiz penicilīna blakusparādības var nepareizi diagnosticēt kā alerģiskas reakcijas, jo dažos gadījumos simptomi var būt vienādi. Personai, kurai nav alerģijas pret zālēm, var rasties ādas izsitumi un nieze, kas arī tiek uzskatītas par bieži sastopamām alerģiskām reakcijām. Citas reakcijas uz penicilīnu, ko var izraisīt vai nevar izraisīt alerģija, ir slikta dūša un caureja. Ārsti var veikt testu, kas var noteikt, vai cilvēkam ir patiesi alerģija pret penicilīnu vai vienkārši ir kāda nevēlama reakcija.
Alerģiskas reakcijas pret penicilīnu, kas saistītas ar izsitumiem uz ādas, var izskatīties atšķirīgi atkarībā no pacienta vecuma. Penicilīna izraisīti ādas izsitumi pieaugušajiem parasti izpaužas ar nātreni. Šie izsitumi parasti izplatās pa ādas virsmu kā izciļņi, un var izzust pēc dažām stundām, lai vēlāk atgrieztos. Bērniem izsitumi bieži ir plakani, bez pacēlušiem nātreni, un tie nenāk un nepāriet, bet gan vairāku dienu laikā pasliktinās. Dažreiz ādas reakcijas rodas dažu stundu laikā pēc penicilīna lietošanas, un citreiz var paiet dienas, līdz reakcija parādās.
Smagas alerģiskas reakcijas nav tik izplatītas, bet dažos gadījumos var būt dzīvībai bīstamas. Visbiežākās nopietnas reakcijas pret penicilīnu parasti tiek uzskatītas par zemādas audu pietūkumu un apgrūtinātu elpošanu. Ādas pietūkums visbiežāk ir sejas reģionā, bet dažreiz tas ir arī kakla rajonā. Kakla pietūkums dažreiz var būt tik smags, ka var rasties elpceļu bloķēšana.
Dažiem cilvēkiem ir tik liela alerģija pret penicilīnu, ka pat viena deva var būt dzīvībai bīstama. Šie cilvēki cieš no reakcijas veida, ko sauc par anafilaksi, ko dēvē arī par anafilaktisku šoku. Anafilakses simptomi parasti ir pēkšņa asinsspiediena pazemināšanās un smags sejas, mutes un mēles pietūkums. Bez savlaicīgas medicīniskās palīdzības cilvēki, kuri cieš no smagas penicilīna alerģijas, var mirt. Cilvēkiem, kuri cieš no penicilīna alerģijām, ir jānēsā līdzi zāļu alerģijas brīdinājuma karte, lai negadījuma gadījumā medicīnas darbinieki zinātu, ka penicilīnu nedrīkst ievadīt.