Gandrīz visos gadījumos standarta sifilisa ārstēšana ir penicilīna antibiotika, īpaši benzilpenicilīns vai penicilīns G, kā to visbiežāk sauc. Iekšķīgi ievadītā penicilīna vietā parasti tiek lietots parenterāls penicilīns, kas nozīmē penicilīnu, ko ievada injekcijas veidā vai intravenozi. Atkarībā no slimības stadijas tiek izmantotas dažādas penicilīna G devas. Bieži vien, lai ārstētu sifilisa agrīnās stadijas, ir nepieciešama tikai viena penicilīna deva. Pacientiem, kuriem ir liela alerģija pret penicilīnu, var ievadīt citas antibiotikas, piemēram, tetraciklīnu, taču pastāv bažas par to efektivitāti.
Penicilīnu, ko izmanto slimību ārstēšanai, iegūst no Penicillium sēnēm. Lai gan pastāv vairākas šo sēņu sugas, Penicillium chrysogenum tiek izmantota baktēriju infekciju, piemēram, sifilisa, ārstēšanai. Papildus sifilisa ārstēšanai penicilīns ir standarta antibiotikas citu seksuāli transmisīvo slimību, piemēram, gonorejas un hlamīdiju, ārstēšanai.
Sifiliss attīstās trīs posmos: primārais, sekundārais un terciārais sifiliss. Katrs posms tiek identificēts pēc laika pēc sākotnējās slimības kontrakcijas. Primārais sifiliss parasti rodas pirmajā mēnesī pēc saslimšanas, sekundārais – nākamos divus līdz sešus mēnešus, savukārt terciārais sifiliss attīstās pēc sešiem mēnešiem. Pacientiem, kuri saņem sifilisa ārstēšanu agrīnā stadijā, ir mazāka iespēja ilgstoši ietekmēt.
Citas sifilisa kategorijas ir latentais sifiliss, kam nav ārēju slimības pazīmju, un neirosifiliss, kas saistīts ar centrālās nervu sistēmas infekciju. Neirosifiliss ir īpaši izplatīts pacientiem, kas inficēti ar HIV vīrusu. Ir svarīgi noteikt stadiju, izrakstot pareizo penicilīna devu sifilisa ārstēšanai.
Primārā, sekundārā un agrīnā latentā sifilisa standarta ārstēšana ir viena penicilīna deva. Terciārā un vēlīnā latentā sifilisa ārstēšana parasti ietver iknedēļas penicilīna devas, ko ievada trīs nedēļas. Pacientiem ar neirosifilisu nepieciešama intensīvāka ārstēšana; penicilīnu parasti ievada intravenozi līdz 14 dienām. HIV pozitīviem pacientiem, kuriem arī sifilisa tests ir pozitīvs, ir lielāks neiroloģisko komplikāciju līmenis, un viņi ir jāpārbauda biežāk. Pēc veiksmīgas sifilisa ārstēšanas nav slimības pārnešanas riska.
Ir svarīgi atzīmēt, ka sifilisa ārstēšana, īpaši sekundārajā stadijā un HIV pacientiem, var izraisīt blakusparādības. Daži pacienti cieš no tā sauktās Jariša-Herksheimera reakcijas, kas var rasties, kad baktērijas izdala toksīnus, kad tās mirst. Ar šo reakciju bieži rodas galvassāpes, drudzis un muskuļu sāpes, taču tās parasti izzūd pēc dažām stundām. Šo reakciju var ārstēt ar bezrecepšu pretsāpju līdzekļiem.