Neskatoties uz tā ilgo lietošanas vēsturi medicīnā, penicilīns no 2011. gada joprojām saglabā spēju iznīcināt baktēriju, kas izraisa sifilisu. Daudzas citas sugas, kuras sākotnēji nogalināja šīs zāles, attīstīja rezistenci pret antibiotikām tiktāl, ka penicilīnu vairs nevar izmantot, lai tās nogalinātu. Šis sifilisa izraisītais antibiotiku rezistences trūkums pret zālēm nozīmē, ka sifilisa penicilīns var tehniski izārstēt šo slimību, lai gan tādas problēmas kā alerģija var nozīmēt, ka piemērotāka var būt cita antibiotika.
No 2011. gada pasaulē primārā sifilisa ārstēšana ir penicilīns, lai gan dažos reģionos tiek izmantotas arī citas antibiotikas, piemēram, azitromicīns, eritromicīns vai tetraciklīns. Gandrīz visus sifilisa gadījumus var izārstēt, ievadot penicilīnu, lai gan ārstēšanu vislabāk var veikt infekcijas sākuma stadijā. Sifilisam ir trīs galvenie posmi; primārā stadija, sekundārā stadija un vēlīnā stadija. Ja infekcijai ļauj progresēt līdz vēlīnajai stadijai, var tikt nodarīti neatgriezeniski ķermeņa orgānu bojājumi, kurus nevar novērst, ievadot penicilīnu sifilisa ārstēšanai.
Antibiotikas atšķiras ar blakusparādību iespējamību, kas var atšķirties atkarībā no pacienta. Piemēram, grūtnieces un viņu bērni ir īpaši jutīgi pret noteiktām zāļu blakusparādībām. Tomēr penicilīnam pret sifilisu ir pierādīts ieguvums inficētu grūtnieču ārstēšanā. Dažas citas antibiotikas, kas var nogalināt sifilisa baktēriju, nevar pareizi šķērsot placentas barjeru, lai palīdzētu ārstēt nedzimušo bērnu.
Medicīniskajos pierādījumos, kas saistīti ar šo zāļu lietošanu, ir norādīti daži neveiksmes gadījumi ar penicilīnu sifilisa ārstēšanā. Tomēr iesaistītajiem cilvēkiem parastā penicilīna kursa nespēja atbrīvoties no infekcijas nebija saistīta ar baktēriju spēcīgu rezistenci pret zālēm. Tā vietā lielāka zāļu deva spēja iznīcināt infekcijas izraisītājus, un ārstam nebija jāievada citas antibiotikas. Tomēr baktēriju sugām laika gaitā ir tendence kļūt rezistentām pret antibiotikām, un, palielinoties sifilisa gadījumu skaitam, kas saistīts ar pasaules iedzīvotāju skaita pieaugumu, joprojām pastāv rezistenta celma parādīšanās iespēja.
Papildu iemesli penicilīna aizstāšanai sifilisa ārstēšanā ir ievadīšanas vienkāršība un alerģiskas reakcijas iespējamība. Parasti penicilīns ir jāinjicē organismā, savukārt dažas jaunākas antibiotikas, kas var izārstēt infekciju, var ievadīt tablešu veidā. Pasaules reģionos ar sliktām veselības aprūpes sistēmām perorālie medikamenti varētu būt lētāki un mazāk riskanti no infekcijas viedokļa nekā penicilīna injekcijas. No otras puses, vecākas zāles, piemēram, penicilīns, parasti ir lētākas nekā jaunākas zāles. Dažiem cilvēkiem pret penicilīnu var rasties alerģiskas reakcijas, taču var izmantot desensibilizācijas paņēmienus, lai pacients neizraisītu alerģiskas reakcijas pret zālēm.