Galvenais neizskaidrojama drudža cēlonis ir kāda veida baktēriju vai vīrusu infekcija. Citi iemesli ir recepšu medikamenti un nopietnāki pamatslimības, piemēram, HIV vai vēzis. Neizskaidrojamu drudzi var pavadīt citi simptomi, kas atgādina saaukstēšanos vai alerģisku reakciju. Šie drudža veidi parasti ir zemas pakāpes un var rasties vienreiz, periodiski vai hroniski.
Indivīdiem var rasties drudzis, kad viņi iegūst augšējo vai apakšējo elpceļu infekciju. Drudzis var būt neliels un paaugstināt cilvēka parasto ķermeņa temperatūru tikai par dažiem grādiem. Papildus drudzim elpceļu infekcijas var atpazīt pēc citiem simptomiem, piemēram, liekā šķidruma un gļotām krūtīs, rīklē, degunā un ausīs.
Neizskaidrojams drudzis bieži ir imūnreakcija, kas paredzēta, lai palīdzētu organismam uzturēt pareizu temperatūru. Bakteriālas infekcijas, kas rodas ķermeņa orgānos, tostarp tādas slimības kā iegurņa iekaisuma slimība, var izraisīt drudzi. Lai gan šīs bakteriālās infekcijas var ārstēt ar antibiotikām, tās var neizraisīt acīmredzamus simptomus vai var paiet zināms laiks, līdz parādās pamanāmi simptomi.
Nopietnas slimības, kas apdraud imūnsistēmu, var izraisīt hronisku neizskaidrojamu drudzi. Viena no šīm slimībām ir HIV vai AIDS. Tā kā stāvoklis lēnām uzbrūk ķermeņa imūnsistēmai un atņem tās spējas, rodas drudzis, jo ķermenis ir veltīgs mēģinājums atbrīvoties no vīrusa. Jebkurš vēža veids var izraisīt arī pastāvīgu drudzi.
Noslēpumaini drudzis ir diezgan izplatīts bērniem un zīdaiņiem, jo viņu sistēmas pielāgojas apkārtējai videi. Attīstoties bērnu imūnsistēmai, viņiem ir lielāka iespēja noķert dažādus vīrusus no citiem bērniem. Ja vien drudzis nav salīdzinoši augsts, tam parasti nav nepieciešama atsevišķa ārstēšana, un tas izzudīs pēc infekcijas ārstēšanas.
Dažu veidu receptes un narkotiku lietošana var izraisīt drudzi. Steroīdi un vēža ārstēšana var izraisīt ķermeņa iekaisuma reakciju, kas izraisa drudzi. Pat pārmērīga alkohola un nelegālo narkotiku lietošana var izraisīt pastāvīgu drudzi, kam trūkst papildu simptomu. Dažas slimības, kas attīstās pārmērīgas alkohola lietošanas rezultātā, piemēram, aknu bojājumi un rētas, var būt patiesais drudža cēlonis.
Gan bērniem, gan pieaugušajiem var rasties neizskaidrojams drudzis. Parasti cēlonis ir pamatslimība, kas kaut kādā veidā vājina imūnsistēmu. Dažas hroniskas slimības, tostarp diabēts un sarkanā vilkēde, var izraisīt pastāvīgu drudzi.