Gandrīz visos klīniskajos zāļu pētījumos noteikta daļa brīvprātīgo saņem identiska izskata, bet ķīmiski neitrālu tableti vai injekciju, ko sauc par placebo. Brīvprātīgo grupu, kas saņem šo placebo, var izmantot kā kontroles grupu, kas nozīmē, ka viņu reakcijas izmēģinājuma laikā tiks salīdzinātas ar tiem brīvprātīgajiem, kuri faktiski saņēma īstās zāles. Pastāv arī iespēja, ka brīvprātīgajiem vai pašiem testētājiem nebūtu ne jausmas, kuri brīvprātīgie lietoja placebo un kuri saņēma īstās zāles. Šajā scenārijā ir zināms, ka notiek pretrunīga parādība, kas pazīstama kā placebo efekts.
Placebo efekts rodas ikreiz, kad brīvprātīgā spēcīgā pārliecība par ārstēšanu faktiski izraisa viņa vai viņas veselības uzlabošanos. Pat ja pacientam vai brīvprātīgajam tiek dota pilnīgi nekaitīga cukura tablete vai sterilizēta ūdens injekcija, iespēja gūt labumu no īstām zālēm rada placebo efektu. Pēc dažu pētnieku domām, noteikta daļa pacientu, kuri neapzināti saņem placebo, ziņo par dažām uzlabošanās pazīmēm, jo īpaši sāpju pārvaldības un vispārējā enerģijas līmeņa jomā.
Lielākā daļa ekspertu uzskata, ka placebo efekts ir psihosomatisks, jo placebo sastāvā nav aktīvo savienojumu. Ir izskanējuši pieņēmumi, ka paši pētnieki palīdz radīt šo efektu, pastāstot brīvprātīgajiem, ka viņi, iespējams, ir saņēmuši vai nesaņēmuši zāļu aktīvo formu. Ja motivēts brīvprātīgais izvēlas uzskatīt, ka viņš patiešām ir saņēmis īstās zāles, viņš var kļūt pārāk jutīgs pret jebkādām izmaiņām savā stāvoklī. Interesanti, ka daudzi, kas ir piedzīvojuši placebo efektu, ziņo tikai par nelielām vai mērenām izmaiņām viņu stāvoklī, nevis par pilnīgu izārstēšanu vai remisiju.
Placebo efekts varētu būt saistīts arī ar dabisko pretsāpju līdzekļu, ko sauc par endorfīniem, izdalīšanos organismā, kā arī ar citām ķīmiskām vielām, kas paredzētas depresijas apkarošanai vai enerģijas līmeņa paaugstināšanai. Lai gan pašam placebo var nebūt jūtamas ietekmes uz brīvprātīgā ķermeņa ķīmisko sastāvu, daži pacienti var izjust mieru vai sirdsmieru pēc tam, kad ir saņemta labvēlīga ārstēšana. Šis efekts var būt līdzīgs psiholoģiskajam ieguvumam, ko daudzi cilvēki piedzīvo pēc ārsta eksāmena. Acīmredzamā simptomu uzlabošanās, ko izraisa placebo efekts, varētu būt rezultāts tam, ka brīvprātīgais saņem profesionāļa personīgo uzmanību un pārliecību.
Tomēr pētnieki nav vispārēji atzinuši placebo efektu. Gandrīz visi ziņotie ieguvumi ir kvantitatīvi nenosakāmi, piemēram, sāpju mazināšana vai uzlabota garīgā fokuss, kas nozīmē, ka tos nevar viegli pārbaudīt, izmantojot standarta medicīniskos testus. Brīvprātīgais, kurš saņēma placebo, iespējams, neapzināti sniedz atbildes, kuras, viņaprāt, pētnieki vēlētos dzirdēt, jo īpaši, cik efektīvas ir izmēģinājuma zāles.