BRCA gēns: ko tas dara un ko nozīmē mutācija

DNS molekula šūnā tiek bojāta pastāvīgi. Smagākais bojājuma veids ir divkāršās virknes pārrāvums, kad abas spirāles puses pārtrūkst vienā vietā. Šāds bojājums, ja to nesalabo pareizi, noved pie hromosomu gabalu zuduma vai pārvietošanās.

BRCA1 un BRCA2 olbaltumvielas ir centrālās tajā remonta ceļā, ko sauc par homologo rekombināciju. Tā izmanto neskarto māsas hromatīdu kā paraugu un atjauno pārrauto vietu precīzi, bez informācijas zuduma.

Kad šis ceļš nedarbojas, šūna ir spiesta izmantot rupjākus remonta veidus, kas savieno galus neprecīzi. Šādas kļūdas uzkrājas, un pakāpeniski rodas šūna, kas vairs nepakļaujas augšanas kontrolei. Tieši tas ir mehānisms, kā BRCA bojājums ved uz audzēju.

Abi gēni piedalās vienā remonta ceļā, bet tie nav identiski ne atrašanās vietā, ne ar tiem saistītajā riska profilā.

Pārmantošana ir autosomāli dominanta. Tas nozīmē, ka pietiek ar vienu bojātu kopiju, lai risks pieaugtu, un ka variants tiek nodots neatkarīgi no bērna dzimuma.

Vecākam ar patogēnu variantu katram bērnam ir varbūtība viens pret diviem to saņemt. Tikpat liela ir varbūtība saņemt veselo kopiju, un tad šī līnija tālāk risku nenes.

Svarīgi, ka pārmantošana notiek arī pa tēva līniju. Tas, ka ģimenē vīriešiem vēža nav bijis, neizslēdz variantu, jo vīriešiem daudzu ar BRCA saistīto audzēju risks ir mazāks nekā sievietēm, bet variants tiek nodots tālāk tikpat bieži.

Atsevišķās iedzīvotāju grupās ir zināmi tā sauktie dibinātāju varianti, proti, konkrēti bojājumi, kas šajā populācijā sastopami biežāk nekā citur. Šādi varianti aprakstīti arī Baltijas reģionā, un tas ietekmē to, kādus izmeklējumus laboratorijas piedāvā pirmajā solī.

Lēmums par ģenētisko izmeklēšanu netiek pieņemts pēc viena kritērija. Ģenētiķis vērtē ģimenes koku vismaz divās vai trīs paaudzēs, diagnožu vecumu un audzēju veidus.

• Krūts vēzis, kas diagnosticēts neparasti jaunā vecumā
• Vairāki tuvi radinieki vienā ģimenes līnijā ar krūts vai olnīcu vēzi
• Krūts vēzis abās krūtīs vai atkārtoti audzēji vienam cilvēkam
• Olnīcu, olvadu vai vēderplēves izcelsmes audzējs
• Krūts vēzis vīrietim
• Aizkuņģa dziedzera vai izplatīts prostatas audzējs ģimenē kopā ar krūts vai olnīcu vēzi
• Ģimenē jau zināms konkrēts patogēns BRCA variants

Tests parasti ir vienkāršs no pacienta puses, bet tam apkārt esošais process ir tas, kas nosaka rezultāta vērtību.

1. Konsultācija pie klīniskā ģenētiķa, kur tiek sastādīts ģimenes koks un izrunāts, ko rezultāts var un nevar pateikt
2. Asins vai siekalu parauga nodošana, retāk cita audu parauga
3. Laboratorijā tiek nolasīta gēnu secība, bieži vienlaikus ar vairākiem citiem ar audzējiem saistītiem gēniem
4. Atrastais variants tiek klasificēts pēc starptautiskiem kritērijiem no labdabīga līdz patogēnam
5. Atkārtota konsultācija, kurā rezultātu izskaidro kontekstā ar ģimenes vēsturi
6. Ja atrasts patogēns variants, tiek piedāvāta mērķtiecīga izmeklēšana tuviem radiniekiem

Patogēns vai iespējami patogēns variants nozīmē, ka atrasts zināms bojājums un risks ir paaugstināts. Tas nenozīmē, ka vēzis ir vai būs, bet tas maina novērošanas plānu.

Negatīvs rezultāts ir jāinterpretē uzmanīgi. Ja ģimenē konkrēts variants ir zināms un cilvēkam tas nav atrasts, rezultāts ir patiesi nomierinošs. Ja ģimenē variants nav zināms, negatīvs rezultāts nozīmē tikai to, ka šajos gēnos bojājums netika atrasts, un ģimenes vēsture joprojām var norādīt uz paaugstinātu risku citu, vēl nezināmu iemeslu dēļ.

Atsevišķa un bieži satraucoša atbilde ir nezināmas nozīmes variants. Tas nozīmē, ka atrasta gēna secības atšķirība, par kuru pašlaik nav pietiekami daudz datu, lai spriestu, vai tā ir kaitīga. Šādu rezultātu nedrīkst uzskatīt par pozitīvu, un lēmumus uz tā pamata nepieņem. Daļa šādu variantu ar laiku tiek pārklasificēti, tāpēc ģenētiķi mēdz aicināt pēc dažiem gadiem sazināties atkārtoti.

Tieši šī pēdējā nianse ir tā, kas vienkāršotos aprakstos gandrīz vienmēr pazūd, bet praksē rada visvairāk nevajadzīgu satraukuma.

Ar šo jomu strādā klīniskais ģenētiķis, onkologs, ginekologs un krūts ķirurgs, bieži kopā vienā konsilijā. Iespējas tiek apspriestas individuāli, ņemot vērā vecumu, ģimenes plānus un pašas personas vērtības.

Galvenie virzieni ir pastiprināta novērošana ar attēldiagnostiku, ko sāk agrāk nekā vispārējā populācijā, risku samazinošas operācijas un dažos gadījumos medikamentoza profilakse. Katram no tiem ir savi ieguvumi un blakusparādības, un neviens no tiem nav obligāts.

Ja audzējs jau ir, BRCA statuss ietekmē arī ārstēšanu. Audzējs ar bojātu homologās rekombinācijas ceļu ir īpaši jutīgs pret zālēm, kas bloķē citu remonta ceļu, proti, PARP inhibitoriem. Šī pieeja balstās uz principu, ka šūna pārdzīvo viena remonta ceļa zaudējumu, bet ne abu vienlaikus.

Pie ārsta nekavējoties jāvēršas, ja krūtī sataustāms jauns mezgls, mainās krūts vai krūtsgala forma, parādās izdalījumi no krūtsgala vai ilgstoši, neizskaidrojami vēdera pūšanās un sāpju simptomi. Tas attiecas uz visiem, neatkarīgi no ģenētiskā rezultāta.

Pirmais: BRCA tests nav vēža tests. Tas nenosaka, vai cilvēkam ir audzējs, bet tikai to, vai ir pārmantots paaugstināts risks. Vēža diagnostikai lieto pavisam citas metodes.

Otrais: jāatšķir pārmantots variants asins šūnās no varianta, kas radies tikai audzēja audos. Pirmais tiek nodots bērniem, otrais nē, bet abi var ietekmēt ārstēšanas izvēli. Tāpēc dažkārt tiek izmeklēts gan audzēja audu paraugs, gan asinis.

Trešais: BRCA nav vienīgie ar krūts un olnīcu vēzi saistītie gēni. Mūsdienās parasti izmeklē vairāku gēnu paneli, jo ģimenes vēsturei līdzīga aina var būt saistīta arī ar citiem gēniem.

Ceturtais: patērētājiem tieši pieejamie ģenētiskie testi internetā bieži pārbauda tikai dažus konkrētus variantus. Negatīva atbilde tādā testā neizslēdz pārmantotu risku, un šādu rezultātu vienmēr vajadzētu pārrunāt ar ārstu.