Imūnsistēmas nomākums var rasties dažādu iemeslu dēļ. Daži cilvēki pārmanto slimības, kas ietekmē imūnsistēmas spēju veikt savu darbu, savukārt citi problēmas rodas orgānu bojājumu vai infekcijas slimību dēļ. Vairākas zāles var izraisīt arī imūnsistēmas nomākšanu, lai gan tām ir savas priekšrocības noteiktās situācijās. Dažādi dzīves posmi var ietekmēt arī imūnsistēmas efektivitāti, piemēram, vecums vai grūtniecība, lai gan, tā kā tas ir dabiski, tas parasti neietilpst imūnsupresijas medicīniskajā definīcijā.
Slimība ir bieži sastopams imūnsistēmas nomākšanas cēlonis. Veseliem cilvēkiem imūnsistēma izmanto dažādas šūnas un molekulas, kas darbojas kopā, lai pretotos slimībām. Ja veselības stāvoklis ietekmē vienu vai vairākas no šīm parastajām sastāvdaļām, ķermenis ir vairāk pakļauts slimību riskam. Apstākļi, kas to var izraisīt, ir iedzimtas problēmas, piemēram, globulinēmija, DiGeorge sindroms vai Viskota-Oldriha sindroms.
Dažiem cilvēkiem, kuri cieš no imūnsistēmas nomākšanas, problēmas rodas infekcijas dēļ. Infekcijas organismi, kas var izraisīt novājinātu imūnreakciju, ir cilvēka imūndeficīta vīruss (HIV). Pat nepietiekams uzturs var izraisīt imūnsistēmas nomākšanu, jo organisms nevar iegūt pietiekamu daudzumu barības vielu, lai uzturētu sistēmas sastāvdaļas vajadzīgajā kvalitātē vai kvantitātē.
Orgānu slimības vai orgānu bojājumi, tāpat kā diabēts, var izraisīt arī imūnās atbildes problēmas. Daži orgāni, piemēram, liesa, ir tieši iesaistīti imūnreakcijā, un to noņemšana nelabvēlīgi ietekmē organisma spēju aizsargāties pret infekciju. Daži vēža veidi var arī sabojāt imūnās atbildes efektivitāti, vai arī vēža pacienta ķīmijterapijas ārstēšana pati par sevi var izraisīt imūnsupresiju.
Dažādām zālēm, tostarp ķīmijterapijai, ir imūnsistēmu slāpējoša iedarbība. Piemēram, kortikosteroīdi ir zāles, kas traucē imūnsistēmas iekaisuma darbību un, samazinot imūnreakciju, netieši samazina imūnās atbildes spēju aizsargāties pret infekciju. Citas zāles, piemēram, imūnsupresanti pacientiem ar transplantāciju, tiek lietoti apzināti, lai novērstu imūnsistēmas uzbrukumu orgāna vai audu svešķermeņiem.
Ļoti maziem bērniem un grūtniecēm ir samazināta imūnsistēma, kas var izraisīt vairāk infekciju nekā citi cilvēki. Tomēr tas ir normāli, jo bērnu imūnsistēma vēl nav pilnībā izveidota, un grūtniecēm ir jānovērš imūnsistēmas uzbrukumi nedzimušam bērnam. Šie gadījumi parasti nav iekļauti to cilvēku definīcijā, kuri cieš no imūnsupresijas. Vecāka gadagājuma cilvēki ir vēl viena cilvēku grupa ar mazāk spēcīgu reakciju uz infekciju, kuri arī parasti nav iekļauti imūnsupresijas grupā, bet kuriem ir nepieciešama īpaša piesardzība, ja viņi tiek pakļauti infekcijai.