Visbiežākās sulfametoksazola blakusparādības ir viegli kuņģa darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša un caureja. Tas var arī izraisīt paaugstinātu jutību pret sauli, tāpēc pacientiem, kuri lieto šīs zāles, jāievēro piesardzības pasākumi, ja no saules iedarbības nav iespējams izvairīties. Jāizmanto cepure, garām piedurknēm, garās bikses un saules aizsargkrēms. Var rasties arī nopietnas, retas reakcijas.
Sulfametoksazolu parasti kombinē ar trimetoprimu. Tās abas ir sulfanomīdu grupas antibiotikas, kas nozīmē, ka to iespējamās blakusparādības ir vienādas. Šo kombināciju visbiežāk lieto E. coli izraisītu bakteriālu urīnceļu infekciju ārstēšanai. To var izmantot arī ausu infekcijām un citām, ko noteicis veselības aprūpes sniedzējs. Eksperti uzskata, ka abas zāles var izraisīt iedzimtus defektus.
Slikta dūša, caureja un anoreksija ir visizplatītākās sulfametoksazola blakusparādības. Iespējami arī vertigo, galvassāpes un vispārējas sāpes vēderā. Drudzis vai izsitumi var rasties arī kā nelielas blakusparādības, taču tās var arī liecināt par nopietnāku stāvokli, piemēram, Stīvensa-Džonsona sindromu. Anafilakse, nopietna un, iespējams, dzīvībai bīstama alerģiska reakcija, ir iespējama ar jebkuru medikamentu, bet jo īpaši ar antibiotikām. Mēles pietūkums un sēkšana norāda uz neatliekamo medicīnisko palīdzību. Pacienti, kuriem kādreiz ir bijusi reakcija uz sulfanomīdu, nedrīkst lietot sulfametoksazolu.
Stīvensa-Džonsona sindroms, iespējams, ir vissmagākā no sulfametoksazola blakusparādībām. Šīs slimības simptomi ir drudzis, nieze, ādas bojājumi un čūlas mutē. Tā kā āda izdalās no ķermeņa, pacienti ar Stīvensa-Džonsona sindromu jāārstē slimnīcā, dažreiz apdegumu nodaļā. Pastāv augsts infekcijas risks, jo ir lielas vaļējas brūces. Dažos gadījumos ir pastāvīgi ādas bojājumi, aklums vai orgānu bojājumi.
Citas nopietnas sulfametoksazola blakusparādības ir hepatīts, asiņaina caureja, krampji un palielināts vairogdziedzeris. Pacientiem, kuriem rodas šīs blakusparādības, nekavējoties jāmeklē medicīniskā palīdzība. Lielāko daļu šo blakusparādību var ārstēt, un tās neizraisa paliekošus bojājumus.
Dažas sulfametoksazola blakusparādības ir saistītas ar ilgstošu zāļu lietošanu. Šīs zāles var izraisīt trombocītu skaita samazināšanos asinīs, kas izraisa pārmērīgu zilumu veidošanos vai asiņošanu. Pacientiem, kuri lieto šīs zāles, nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu, ja tiek pamanīta šī blakusparādība. Šīs zāles var izraisīt arī hemolītisko anēmiju, ko izraisa priekšlaicīga sarkano asins šūnu iznīcināšana vai megaloblastiskā anēmija, ko izraisa palielināti sarkanie asinsķermenīši. Dažiem pacientiem var būt periodiski jāveic asins analīzes, lai kontrolētu trombocītu līmeni.