Klonazepāms, kas sākotnēji bija paredzēts krampju novēršanai, vēlāk atklāja, ka tam ir pozitīva ietekme uz pacientiem, kuriem ir trauksmes problēmas. Turpmākie pētījumi parādīja, ka ir iespējams arī lietot klonazepāmu depresijas ārstēšanai. Lai gan zāles pašas par sevi nevar mazināt depresijas simptomus, tās ir ļoti efektīvas, ja tās lieto kopā ar tradicionālākiem antidepresantiem. Kopš šī atklājuma klonazepāma lietošana ir palielinājusies, un no 2011. gada tā bija viena no zālēm, kas bija ārsta arsenālā, lai palīdzētu mazināt depresijas simptomus.
Zāles darbojas, pastiprinot citu antidepresantu iedarbību. Šāda uzvedība palielina antidepresanta efektivitāti un samazina laiku, kas nepieciešams, lai antidepresants iedarbotos uz jaunu pacientu. Neskatoties uz daudzajiem pētījumiem par klonazepāmu depresijas ārstēšanai, ļoti maz tiek saprasts, kā zāles faktiski darbojas un mijiedarbojas ar smadzenēm.
Klonazepāms visefektīvāk darbojas ar antidepresantu klasi, kas pazīstama kā selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI). Tas ir arī visefektīvākais, ja to lieto pacienti, kuriem ilgstoši ir bijusi depresija, nevis īslaicīga vai sporādiska depresija. Zāles nedarbojas labi, ārstējot pacientus, kuriem bipolāru traucējumu dēļ ir depresija.
Sākotnējā klonazepāma iedarbība turpina iedarboties uz smadzeņu centriem, pat ja to lieto depresijas ārstēšanai. Tas nozīmē, ka kāds, kurš lieto klonazepāmu depresijas ārstēšanai, var samazināt dienas laikā piedzīvoto trauksmi. Depresija un trauksme bieži ir saistītas, tāpēc tas varētu būt labvēlīgs efekts. Tas arī nozīmē, ka dažiem pacientiem tiks samazināts noteikta veida krampju risks, lai gan ir gadījumi, kad klonazepāms krampjus ir padarījis nopietnākus.
Viena zināma klonazepāma blakusparādība ir depresija. Tomēr šo blakusparādību lielākoties izjūt pacienti, kuri lieto zāles cita iemesla dēļ, nevis depresijas dēļ. Izrakstot klonazepāmu depresijas ārstēšanai, pievienotais antidepresants SSAI neitralizēs zāļu depresīvo blakusparādību.
Viena problēma, par kuru daži pacienti ziņo, lietojot klonazepāmu depresijas ārstēšanai, ir rezistences attīstība pret zālēm. Tas ir novedis pie lēnām pieaugošām devām, kas galu galā kļūst neefektīvas. Turklāt, tā kā klonazepāms ir stingri kontrolēta viela, pastāv ļaunprātīgas izmantošanas un atkarības iespējamība. Šī iemesla dēļ daži ārsti var būt pārāk piesardzīgi, meklējot un mainot pareizo devu.