Ir daudzas slimības, kas var negatīvi ietekmēt liesu, parasti izraisot tās palielināšanos, ko sauc par splenomegāliju. Dažādas infekcijas, tostarp baktēriju, vīrusu un parazitāras, bieži izraisa liesas palielināšanos. Vēl viena no visbiežāk sastopamajām liesas slimībām ir sirpjveida šūnu slimība, kas var izraisīt splenomegāliju, kā arī asplēniju, kad orgāns pārstāj pareizi funkcionēt. Daži vēža veidi var izraisīt arī problēmas ar liesu. Tur var veidoties arī cistas un audzēji, kas var izraisīt paplašināšanos un problēmas ar pareizu darbību.
Daudzu veidu infekcijas var kļūt par liesas slimībām, izraisot orgāna paplašināšanos. Viens izplatīts vīruss, kas ietekmē liesu, ir Epšteina-Barra vīruss, kas izraisa mononukleozi; šis vīruss var izraisīt splenomegāliju un palielināt liesas plīsuma iespējamību. Vēl viens vīruss, kas var palielināt orgānu, ir hepatīts. Malārija, ko izraisa parazitāra infekcija, var arī negatīvi ietekmēt liesu. Pie vainas var būt arī dažas bakteriālas infekcijas, piemēram, bruceloze vai bakteriāls endokardīts.
Stāvoklis, kas bieži apgrūtina liesu, ir sirpjveida šūnu slimība. Viena no liesas galvenajām funkcijām ir bojāto šūnu attīrīšana no asinīm. Ar šo traucējumu sarkanās asins šūnas viegli saplīst, un liesa var palielināties un pārmērīgi noslogot, jo no asinsrites tiek iztīrīti liekie gruveši, īpaši akūtu slimības lēkmju laikā. Dažas citas liesas slimības, kas var izraisīt problēmas patoloģiskas formas asins šūnu dēļ, ir iedzimtas sferocitoze un eliptocitoze. Tas var būt arī hemolītiskās anēmijas rezultāts, traucējums, kurā organisma sarkanās asins šūnas sadalās un patoloģiski mirst.
Dažus vēža veidus var uzskatīt arī par liesas slimībām, jo tie var izraisīt splenomegāliju. Piemēram, leikēmija, kas izraisa ievērojamu nenobriedušu vai patoloģisku asins šūnu skaita palielināšanos organismā, var izraisīt liesas palielināšanos, mēģinot apstrādāt asinis. Dažas limfomas var negatīvi ietekmēt arī liesu.
Liesa var arī palielināties vai tai var būt darbības traucējumi, ja to ietekmē dažāda veida izaugumi. Uz liesas var veidoties audzēji; tie var būt labdabīgi veidi, piemēram, hemangiomas, vai vēža veidi, piemēram, hemangiosarkomas. Orgānā var veidoties arī cistas. Dažreiz tur var veidoties iekaisīgi mezgliņi, kas pazīstami kā granulomas, sakarā ar stāvokli, kas pazīstams kā sarkoidoze.