Zīdītāji pārstāv jaunāko evolūcijas posmu vienā no divām galvenajām amniotu grupām (neabinieku tetrapodiem), sinapsīdiem. Ne-zīdītāju sinapsīdas, ko bieži sauc par terapsīdiem (lai gan zīdītāji tehniski ir arī terapsīdi), oglekļa periodā atzarojas no otras galvenās grupas – sauropsīdiem (rāpuļiem). Pirmā zināmā sinapsīda bija Archaeothyris, maza ķirzakai līdzīga būtne, kas dzīvoja pirms 320 miljoniem gadu. Tāpat kā rāpuļi, sinapsīdas attīstījās no karbona abiniekiem.
Sinapsīdas tālāk attīstītos par pelikozauriem, kas būtu dominējošie sauszemes mugurkaulnieki apmēram 40 miljonus gadu līdz Permas perioda vidum, apmēram pirms 275 miljoniem gadu. Pelikozauri ir slaveni ar to, ka tie ir pirmie lielie (1 metrs līdz 3 metriem vai vairāk) sauszemes amnija. Viņiem bija lielas astes buras, kas izgatavotas no pagarinātiem mugurkaula smailēm, kuras, domājams, tika izmantotas ķermeņa temperatūras regulēšanai un pārošanās displejiem. Lai gan pelikozauri ir sinapsīdi, tie virspusēji atgādināja rāpuļus. Šī grupa bija visizplatītākais agrīnā Permas sauszemes dzīvnieks.
Lielākā daļa pelikozauru izmira vai pārtapa citās grupās līdz Permas laikmeta beigām. Viena grupa, sfenakodontīdi, attīstījās par nākamo galveno sinapsīdu grupu – terapsīdiem. Terapsīdi, ko kādreiz sauca par “zīdītājiem līdzīgiem rāpuļiem”, ikdienišķai acij izskatās kā protozīdītāji. Šī grupa attīstījās permas sākumā un pastāvēja apmēram 150 miljonus gadu, sākot ar agrīno krītu. Tas pārklājas apmēram 100 miljonus gadu ar dinozauru laikmetu. Pirms dinozauru parādīšanās vēlīnā permas laikā terapsīdi bija vislielākie un veiksmīgākie sauszemes mugurkaulnieki. Diemžēl grupai tie tika gandrīz pilnībā iznīcināti Permas-Triasas izzušanas laikā pirms 251 miljona gadu.
Pakāpeniskā procesā, kas ilga 70 miljonus gadu, no permas vidus līdz juras perioda vidum, viena terapsīdu grupa, cynodonts, evolucionēja par īstiem zīdītājiem. Informācija par mezozoja laikmeta agrīnajiem zīdītājiem ir trūcīga, jo lielākā daļa šo radījumu bija mazāki par žurkām un dzīvoja apstākļos, kur fosilizācija bija sarežģīta. Ir zināms, ka īstie zīdītāji parādījās pirms 125 miljoniem gadu, aptuveni 40 miljonus gadu pēc “zīdītājformām”, zīdītājiem līdzīgām terapsīdām. Viens no pirmajiem zīdītājiem bija Hadrocodium, lai gan notiek diskusijas par to, vai šī suga bija īsts zīdītājs. Pirmie monotrēmi, placentas un marsupials — trīs galvenie zīdītāju veidi — visi parādījās aptuveni tajā pašā laikā.
Pēc dinozauru izmiršanas krīta perioda beigās (pirms 65 miljoniem gadu) zīdītāji strauji dažādojās un pārņēma nišas lieliem un vidējiem dzīvniekiem, kurus atstājušas brīvas izmirušās sugas. Mūsdienās zīdītāji ir dominējošie sauszemes mugurkaulnieki, un rāpuļi slīd zem kājām. Protams, visā mezozoja laikmetā notika otrādi.