Cilvēkiem, kuri lieto kreatīna piedevas kultūrisma vai medicīnisku iemeslu dēļ, var rasties vairākas kreatīna monohidrāta blakusparādības. Kreatīna ietekme uz ūdeni organismā ir atbildīga par lielāko daļu blakusparādību, tostarp svara pieaugumu, palielinātu muskuļu apjomu un dehidratāciju. Citas bieži ziņotās blakusparādības ir muskuļu krampji, sastiepumi un pievilkšanās; meteorisms; krampji; slikta dūša; un caureja. Ilgstoši lielas kreatīna devas var arī nopietni ietekmēt aknas un nieres.
Viena no kreatīna īpašībām ir tā tendence piesaistīt ūdeni, un organismā ūdens sakrājas vietās, kur uzkrājas kreatīns, piemēram, muskuļos. Šī osmotiskā ūdens pievilkšanās rada daudzas kreatīna monohidrāta blakusparādības. Muskuļos uzkrātais ūdens pārpalikums palielina ķermeņa svaru un palielina muskuļu masu. Bažas rada arī dehidratācija, un cilvēkiem, kuri lieto kreatīna piedevas, būs jāpatērē papildu šķidrumi, lai novērstu šo efektu.
Kuņģa-zarnu trakta problēmas ir arī biežas kreatīna monohidrāta blakusparādības. Kreatīna ietekme uz ūdeni ir atbildīga par dažām blakusparādībām, piemēram, sliktu dūšu un caureju. Kreatīns var arī ietekmēt ķermeņa spēju normāli sagremot dažus cukurus un ogļhidrātus, izraisot pārmērīgu meteorismu un krampjus. Fruktoze ir īpaši neaizsargāta pret šo efektu, kas nozīmē, ka, iespējams, ir slikta ideja lietot kreatīna piedevu ar augļu sulu.
Muskuļu traumas parasti tiek ziņots kā kreatīna monohidrāta blakusparādības, taču daudzi no šiem ziņojumiem ir anekdotiski, un saistība ar kreatīnu tiek pieņemta, nevis pierādīta. Muskuļu plīsumi, vilkumi un sastiepumi ir novēroti arī zinātniskos pētījumos, bet tikai reti. Kreatīna ietekme uz muskuļu traumām ir diskusiju jautājums. Pretrunīgi pierādījumi liecina, ka kreatīnam patiešām varētu būt pozitīva ietekme.
Lietojot kreatīna monohidrātu lielās devās, jāņem vērā nopietnāku blakusparādību risks. Cilvēki parasti sāk lietot uztura bagātinātājus ar procesu, ko sauc par slogošanu, kurā biežāk tiek lietotas lielākas devas, lai palielinātu kreatīna līmeni organismā. Iekraušana nedrīkst turpināties ilgāk par vienu nedēļu, jo pastāv ilgstošas lielas devas risks. Nieru mazspēja un nieru darbības traucējumi var rasties, intensīvi lietojot kreatīna piedevas.
Ir zināms, ka papildus šīm blakusparādībām kreatīna piedevas krusteniski reaģē ar vairākām vielām. Kreatīna ietekme uz ūdeni padara dehidratāciju par nopietnu problēmu, lietojot diurētiskos līdzekļus. Tādas zāles kā ibuprofēns, cimetidīns un probenicīds var palielināt nieru bojājumu risku. Kofeīns var arī veicināt dehidratāciju un palielināt insulta risku, ja to lieto kopā ar kreatīnu.