Aknu mazspēja rodas, ja orgāna bojājums izraisa tā nepareizu darbību un izslēgšanos. Akūta aknu mazspēja ir pēkšņs stāvoklis, ko bieži izraisa pārdozēšana vai saindēšanās. Hroniska aknu mazspēja ir ilgstošas, progresējošas deģenerācijas rezultāts, un to bieži izraisa pārmērīga alkohola lietošana, nepietiekams uzturs un ciroze. Citi aknu mazspējas cēloņi ir noteiktas slimības, piemēram, hepatīts un hemohromatoze.
Daži aknu mazspējas cēloņi ir pēkšņi, vienreizēji apstākļi, kas izraisa orgāna pārslodzi un izslēgšanos. Viens no biežākajiem aknu mazspējas cēloņiem ir acetaminofēna pārdozēšana, kas rodas, ja cilvēks lieto pārāk daudz bezrecepšu pretsāpju līdzekļu, kas satur acetaminofēnu. Ir zināms, ka dažas recepšu zāles un homeopātiskās augu piedevas arī izraisa aknu mazspēju, un no tiem var būt jāizvairās ikvienam, kam anamnēzē ir aknu darbības traucējumi. Toksisku vielu, piemēram, indīgu sēņu, uzņemšana var arī pārslogot aknas un ir viens no bīstamākajiem aknu mazspējas cēloņiem.
Atšķirībā no akūtas aknu mazspējas, hroniskas aknu mazspējas cēloņi var veidoties mēnešiem, gadiem vai pat gadu desmitiem dzīvesveida paradumu vai slimību dēļ. Ilgstošs pārmērīgs alkoholisms bieži ir saistīts ar hronisku aknu mazspēju, jo regulāra aknu pārslodze var izraisīt neatgriezeniskus bojājumus. Ciroze, deģeneratīva aknu slimība, kas saistīta ar alkoholismu un aptaukošanos, var izraisīt arī aknu mazspēju, jo orgānā veselie audi tiek lēnām aizstāti ar bojātiem un disfunkcionāliem rētaudi. Nepietiekams uzturs var atņemt aknām nepieciešamo uzturu, mazinot to spēju apstrādāt atkritumus un laika gaitā izraisīt neatgriezeniskus audu bojājumus.
Vīrusu slimību saime, kas pazīstama kā hepatīts, tiek uzskatīta par vienu no galvenajiem aknu mazspējas cēloņiem. B un C hepatīts tiek izplatīts, saskaroties ar inficētām asinīm vai ķermeņa šķidrumiem, un to var pārnest ar neaizsargātu dzimumaktu, kopā ar zemādas adatām, caur dzemdību kanālu un reti ar inficētu asins pārliešanu. Abas vīrusa formas tieši uzbrūk aknām, ievērojami palielinot aknu slimību, aknu vēža un aknu mazspējas iespējamību. Citas vīrusa formas, piemēram, A un E hepatīts, dažkārt tiek uzskatītas arī par iespējamiem aknu mazspējas cēloņiem.
Viens no retākajiem aknu mazspējas cēloņiem ir hemohromatoze, ģenētiski iedzimta aknu problēma. Šis stāvoklis liek aknām absorbēt lieko dzelzi no pārtikas. Pēc tam šis papildu dzelzs tiek uzglabāts aknās, izraisot hroniskas aknu darbības problēmas, piemēram, cirozi. Šī stāvokļa simptomi var izpausties tikai tad, kad nesējs sasniedz pusmūžu, kad dzelzs uzkrāšanās sāk radīt ievērojamas problēmas.