Visā lielākajā daļā medicīnas zinātnes vēstures jaunas zāles ir atklātas izmēģinājumu un kļūdu ceļā vai vienkārši veiksmes rezultātā. Pieaugot pieprasījumam pēc jaunām un efektīvākām zālēm, vecās metodes ir sākusi aizstāt jauna zāļu izstrādes metode, ko sauc par racionālu zāļu izstrādi. Racionālā zāļu izstrādē bioloģiski aktīvie savienojumi ir īpaši izstrādāti vai izvēlēti darbam ar noteiktu zāļu mērķi. Šī metode bieži ietver molekulārās projektēšanas programmatūras izmantošanu, ko pētnieki izmanto, lai izveidotu zāļu un to bioloģisko mērķu trīsdimensiju modeļus. Šī iemesla dēļ process ir pazīstams arī kā datorizēta zāļu izstrāde.
Zāļu mērķis vai bioloģiskais mērķis parasti ir viens no diviem veidiem. Pirmais veids ir cilvēka ķermeņa molekula, kas izraisa slimības, ja tā ir kaut kādā veidā bojāta. Otrais ir slimību izraisoša mikroorganisma molekula. Zāļu izstrāde ietver jaunu ķīmisku savienojumu atklāšanu vai izstrādi, kas labvēlīgā veidā mijiedarbojas ar šiem mērķiem, piemēram, mijiedarbojoties ar holesterīnu, lai to izvadītu no organisma, vai mijiedarbojoties ar vīrusu, izraisot tā nāvi.
Vecākām jaunu medikamentu izstrādes metodēm ir vairāki trūkumi, kas padara zāļu atklāšanu par dārgu biznesu. Vienkāršākā un ātrākā metode jaunu zāļu izstrādei ir vienkārši ar veiksmi atklāt, ka noteikts savienojums ir bioloģiski aktīvs pret interesējošo zāļu mērķi. Iespējams, slavenākais šāds incidents bija penicilīna atklāšana, ko veica Aleksandrs Flemings 1928. gadā. Mikrobiologs atklāja pirmo antibiotiku, kad dažas baktēriju kultūras, ar kurām viņš strādāja, tika inficētas ar baktericīdu sēnīti. Protams, šāda veida nejaušība nenotiek ļoti bieži, un zāļu kompānijas nepaļaujas uz veiksmi jaunu medikamentu izstrādē.
Visbiežāk izmantotā metode jaunu medikamentu izstrādei ir ilgstošs, liela mēroga process, ko sauc par kombinatorisko bibliotēku skrīningu. Šajā procesā tiek izveidots liels skaits ķīmisko savienojumu, un pēc tam tiek pārbaudīta bioloģiskā aktivitāte. Ja konkrētajam savienojumam ir pazīmes, kas liecina par mijiedarbību ar bioloģisko mērķi, tam tiek pievērsta papildu uzmanība un tas var tikt izstrādāts par jaunu medikamentu. Šis process var aizņemt daudzus gadus un milzīgas naudas summas, taču pat izstrādes perioda beigās zāles var nebūt pietiekami efektīvas vai pietiekami drošas lietošanai cilvēkiem.
Racionāla zāļu izstrāde ir racionalizētāks process, kurā rūpīgi jāapsver zāļu mērķis, kā arī pašas zāles. Šī zāļu izstrādes metode izmanto īpašu aprīkojumu, lai pārbaudītu zāļu mērķa trīsdimensiju struktūru un pēc tam atrastu savienojumu, kas var mijiedarboties ar mērķi. Tāpēc šim procesam ir nepieciešamas ievērojamas zināšanas ķīmijā, kā arī bioloģijā, jo ķīmiskā mijiedarbība starp zālēm un to mērķiem nosaka, vai zāles ir bioloģiski aktīvas.
Savienojumus var atrast testēšanai divos veidos. Pirmais ietver kombinatoriskās bibliotēkas skrīninga izmantošanu. Tomēr šajā gadījumā process ir racionalizēts, jo pētnieki, izmantojot racionālas zāļu izstrādes metodes, pārbaudīs bibliotēku, lai atrastu tādas formas savienojumus, kas ir pietiekami specifiski, lai mijiedarbotos ar interesējošo zāļu mērķi. Otrā metode ietver faktisko savienojuma dizainu, kas var mijiedarboties ar mērķi. Tam ir jāņem vērā savienojuma ķīmiskais sastāvs un zināšanas par to, kādas ķīmiskās grupas savienojumam varētu būt nepieciešamas, lai tas varētu mijiedarboties ar zāļu mērķi.
Pirmās zāles, kas izstrādātas, izmantojot racionālas zāļu izstrādes procesu, bija pretvīrusu zāles ar nosaukumu Relenza®. Šīs zāles bija paredzētas mijiedarbībai ar gripas proteīnu, ko sauc par neiraminidāzi. Bez šī proteīna gripas vīruss nevar inficēt jaunas šūnas; tādēļ ārstēšana ar zālēm var saīsināt slimības ilgumu. Citas racionāli izstrādātas zāles ir tādas HIV zāles kā ritonavīrs un indinavīrs, kuras abas mijiedarbojas ar vīrusu proteīniem, ko sauc par proteāzēm.