Gluži vienkārši, smēķēšanas atkarību izraisa tabakā esošais nikotīns un tas, kā nikotīns nonāk smēķētāja asinsritē un smadzenēs. Tāpat kā skābeklis nokļūst plaušās un pēc tam asinīs, tāpat dūmi un nikotīns nonāk smēķētāja plaušās un asinīs un pēc tam pa asinsriti nonāk smadzenēs. Nonākot smadzenēs, smēķēšanas atkarību nosaka tas, kā nikotīns iedarbojas ar smadzenēm, radot fizioloģiskas izmaiņas un atkarību no nikotīna. To parasti pastiprina sociālā un psiholoģiskā kondicionēšana, kurā smēķēšana tiek vēl vairāk saistīta ar baudu un relaksāciju.
Smēķēšanas atkarība burtiski sākas ar pirmo cigaretes vai līdzīga tabakas izstrādājuma ieelpošanu. Nikotīns atrodas tabakas lapās un ir kancerogēna viela, kas darbojas kā tabakas dabiskā aizsardzība pret kukaiņiem un citām iespējamām invāzācijām. Nikotīns no tabakas caur dūmiem nonāk smēķētāja plaušās vai tabakas košļājamā vai neieelpojošā pīpes vai cigāru smēķētāja mutē un pēc tam asinsritē. Nokļūstot asinsritē, nikotīns ātri pārvietojas uz smadzenēm. Pat ja cilvēka pirmo cigaretes ieelpu pavada klepus, slikta dūša un citas iespējamās nepatīkamās sajūtas, aptuveni 10 sekunžu laikā nikotīns ir sasniedzis smadzenes un izraisījis patīkamu reakciju.
Cilvēka smadzenēs nikotīns atbilst nervu receptoriem, kurus parasti izmanto neirotransmiters, ko sauc par acetilholīnu. Acetilholīns ir atbildīgs par vairākiem dažādiem neiroloģiskiem ķīmiskiem procesiem smadzenēs, tostarp par dopamīna un līdzīgu baudas centra stimulu izdalīšanos. Tas nozīmē, ka tad, kad nikotīns sasniedz cilvēka smadzenes, tas izraisa tūlītēju baudas reakciju. Pastāvīga smēķēšanas atkarība tiek nostiprināta, smadzenēm cenšoties tikt galā ar nikotīna plūdiem, radot daudz vairāk acetilholīna receptoru, kurus nikotīns pēc tam spēj izmantot.
Tomēr receptoru palielināšanās bieži prasa lielāku nikotīna daudzumu, lai izraisītu baudas reakciju. Šajā brīdī cilvēks ir padevies smēķēšanas atkarībai, un viņa smadzenes tagad ir veikušas reālas fizioloģiskas izmaiņas, lai turpinātu tikt galā ar nikotīnu. Tāpēc atmešanu bieži pavada fiziskas un psiholoģiskas problēmas, piemēram, galvassāpes, slikta dūša, aizkaitināmība un garastāvokļa svārstības. Atmetot smēķēšanu, cilvēks burtiski badā savas smadzenes ar ķīmisku vielu, ko smadzenes ir pieradušas sagaidīt kā regulāru ikdienas darbības sastāvdaļu.
Smēķēšanas atkarību parasti vēl vairāk pastiprina psiholoģiskā un sociālā kondicionēšana, ko nosaka smēķēšanas saistība ar patīkamām aktivitātēm. Kad cilvēks smēķē pēc katras ēdienreizes, viņš vai viņa sagatavo savu ķermeni, lai sagaidītu ķīmisko un neiroloģisko pieplūdumu pēc ēšanas. Pēc kondicionēšanas cilvēks, protams, sagaida nikotīna fizisko ietekmi savā sistēmā pēc katras ēdienreizes. Tāpēc smēķēšanas atkarība tik bieži ir sociāla un garīga, kā arī fiziska problēma, jo cilvēks māca savam ķermenim ķīmisko reakciju saistīt ar citām aktivitātēm.