Mirtazapīns ir efektīvs līdzeklis depresijas ārstēšanai, kas ir zāļu galvenā funkcija. Pētījumi liecina, ka pacientiem, kuri lietoja mirtazapīnu depresijas ārstēšanai, atveseļošanās rādītāji bija līdzīgi vai augstāki nekā pacientiem, kuri lietoja citus antidepresantus, piemēram, trazadonu vai amitriptilīnu. Pacientiem, kuri lieto mirtazapīnu, ir ilgāks remisijas laiks nekā pacientiem, kuri lieto amitriptilīnu, kas nozīmē, ka viņu depresija izzūd ilgāk, neatkārtojoties. Zāles lieto gan smagas depresijas, gan pēctraumatiskā stresa traucējumu gadījumā.
Ārsti uzskata, ka depresiju izraisa neirotransmiteru, īpaši serotonīna un noradrenalīna, nelīdzsvarotība smadzenēs. Lielākā daļa antidepresantu ir paredzēti, lai atjaunotu šo neirotransmiteru līmeni līdzsvarā, būtībā padarot vairāk pieejamus citu smadzeņu nervu stimulēšanai. Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori (SSAI) ir visizplatītākais antidepresantu veids, un tie galvenokārt koncentrējas uz serotonīna līmeni. Mirtazapīns depresijas ārstēšanai paaugstina gan serotonīna, gan noradrenalīna līmeni, un pierādījumi liecina, ka iedarbība sākas ātrāk nekā lietojot SSAI. Zāles ir pieejamas 15, 30 vai 45 miligramu (mg) perorālo tablešu veidā, lielākā daļa pacientu lieto 15 mg dienā.
Pētījumi, kas veikti par mirtazapīna ietekmi uz depresiju, liecina, ka zāles ir tikpat efektīvas vai efektīvākas nekā citas antidepresanta zāles. Pētījumos mirtazapīna iedarbība ir salīdzināta ar citiem antidepresantiem, piemēram, fluoksetīnu, paroksetīnu, trazadonu un citaloprāmu. Zāles ir efektīvākas nekā fluoksetīns, paroksetīns un citaloprams, un tās ir vismaz tikpat efektīvas kā trazadons. Visas šīs zāles ir apstiprinātas un plaši izmantotas depresijas ārstēšanai, un mirtazapīna līdzīga vai lielāka efektivitāte norāda, ka šīs zāles ir vēl viena ļoti laba iespēja. Pacientiem, kuriem ir nevēlamas reakcijas pret citiem antidepresantiem, var būt arī labāka reakcija uz mirtazapīnu.
Pacientiem, kuri lieto mirtazapīnu depresijas ārstēšanai, parasti ir sausa mute, palielināta ēstgriba vai reibonis. Citas blakusparādības, piemēram, aizcietējums, apjukums vai patoloģiski sapņi, ir retāk sastopamas. Visnopietnākās iespējamās blakusparādības, lietojot mirtazapīnu depresijas ārstēšanai, ir krampji, mānijas epizodes un patoloģiska sirdsdarbība. Neskatoties uz šīm blakusparādībām, pētījumi liecina, ka mirtazapīns neizraisa daudzas blakusparādības, kas saistītas ar SSAI, un ka kopumā pacienti panes ārstēšanu, kā arī jebkuru citu konkurējošu ārstēšanu. Tomēr jāatzīmē, ka ir zināms, ka antidepresanti palielina pašnāvības risku maziem bērniem vai pusaudžiem.