Interferona receptori: veidi un darbība
Īsā atbilde
Interferona receptori ir šūnas virsmas olbaltumvielu pāri, kas uztver interferonu, imūnsistēmas trauksmes signālu, un pārnes to šūnas iekšienē. Tie pieder pie otrās klases citokīnu receptoru saimes, un katram interferonu tipam ir savs receptors. Kad interferons pievienojas, šūnā ieslēdzas simtiem aizsardzības gēnu, kas apgrūtina vīrusa vairošanos un brīdina kaimiņu šūnas.
Kad šūna pamana vīrusa pazīmes, piemēram, svešu nukleīnskābi savā citoplazmā, tā izdala interferonu. Šis nosaukums radās no vārda, kas apzīmē traucēšanu: viela traucē vīrusa vairošanos. Tomēr interferons to nedara tieši. Tas iziet no šūnas, pievienojas receptoram uz tās pašas vai uz blakus šūnas virsmas un tādējādi pārslēdz šūnu pretvīrusu režīmā.
Receptors ir tā vieta, kur ziņa tiek uztverta. Katrs interferona receptors sastāv no divām atšķirīgām olbaltumvielu ķēdēm, kas šķērso šūnas membrānu. Ārpusē tās veido saistīšanās virsmu, iekšpusē pie tām piesaistīti fermenti no JAK saimes. Interferona pievienošanās satuvina abas ķēdes, fermenti savstarpēji apmainās ar fosfātu grupām, un tālāk signāls tiek nodots STAT olbaltumiem, kas pārvietojas uz kodolu un ieslēdz gēnus.
Interferonus iedala trīs tipos, un šī iedalījuma pamatā ir tieši receptors, nevis molekulas izskats. Ja divi dažādi interferoni izmanto vienu un to pašu receptoru, tie pieder pie viena tipa. Šī loģika ir svarīga, jo tieši receptora izvietojums nosaka, kuras organisma šūnas vispār spēj attiecīgo interferonu sadzirdēt.
Medicīnā interferona receptoru sistēma parādās divos pretējos virzienos. Vienā pusē ir cilvēki, kuriem šī sistēma nestrādā pietiekami, un viņi cieš no smagām, netipiskām infekcijām. Otrā pusē ir cilvēki, kuriem tā strādā pārmērīgi, un tad rodas hronisks iekaisums un autoimūnas slimības.
Trīs interferonu tipi un to receptori
Atšķirība starp tipiem nav akadēmiska. Tā izskaidro, kāpēc daļa interferonu izraisa spēcīgu vispārēju reakciju ar drudzi un vājumu, bet citi darbojas klusi un tikai gļotādās.
| Tips | Receptora ķēdes | Kur receptors sastopams | Galvenā loma |
|---|---|---|---|
| I tips (alfa, beta un citi) | IFNAR1 un IFNAR2 | Gandrīz visās kodolu saturošajās šūnās | Plaša pretvīrusu aizsardzība un trauksme visā organismā |
| II tips (gamma) | IFNGR1 un IFNGR2 | Imūnšūnās un daudzos audos | Makrofāgu aktivēšana, cīņa ar šūnās dzīvojošām baktērijām |
| III tips (lambda) | IFNLR1 un IL10RB | Galvenokārt elpceļu, zarnu un aknu epitēlijā | Vietēja aizsardzība gļotādās bez plašas iekaisuma reakcijas |
Kā signāls nonāk no receptora līdz gēniem
Receptors pats nav ferments. Tas ir tikai antena, pie kuras no iekšpuses piesaistīti JAK saimes fermenti. Tieši tāpēc signāla pārraide ir tik jutīga pret zālēm, kas kavē šos fermentus.
- Interferons pievienojas vienai receptora ķēdei un pēc tam pievelk klāt otro.
- Abas ķēdes satuvinās, un pie tām piesaistītie JAK fermenti savstarpēji pievieno fosfātu grupas.
- Aktivētie fermenti fosforilē pašu receptoru, radot piesaistes vietas STAT olbaltumiem.
- STAT olbaltumi tiek fosforilēti, atbrīvojas no receptora un savienojas pāros.
- Pirmā un trešā tipa gadījumā tiem pievienojas arī IRF9, veidojot trīsdaļīgu kompleksu.
- Komplekss nonāk šūnas kodolā un pievienojas noteiktām DNS secībām gēnu regulējošajos apgabalos.
- Ieslēdzas interferona ierosinātie gēni, kuru produkti bloķē vīrusa nukleīnskābju pavairošanu un olbaltumu sintēzi.
- Nedaudz vēlāk ieslēdzas arī bremzējošie olbaltumi, kas signālu apturēs, lai reakcija nekļūtu pašiznīcinoša.
Ko šūna dara, saņēmusi signālu
Interferona ierosinātie gēni nav viena viela, bet vesels arsenāls. Daļa no tiem apturot olbaltumu sintēzi, ja šūnā atrasta divpavedienu RNS, kas ir tipiska vīrusa pazīme. Citi sagriež svešo RNS, vēl citi bloķē vīrusa daļiņu salikšanu un iznākšanu no šūnas. Vairāki gēni maina šūnas virsmu tā, lai imūnšūnas to labāk pamanītu.
Vienlaikus tiek pastiprināta antigēnu demonstrēšana: uz šūnas virsmas parādās vairāk molekulu, kas rāda, kas notiek tās iekšienē. Tāpēc interferons ir arī tilts starp iedzimto un iegūto imunitāti.
Otrā tipa interferons darbojas nedaudz citādāk. Tā galvenais adresāts ir makrofāgs, kuram tas pavēl kļūt agresīvākam pret baktērijām, ko tas norijis. Bez šī signāla makrofāgs vienkārši tur baktēriju sevī, nespējot to iznīcināt.
Bremzes un kāpēc tās ir nepieciešamas
Pretvīrusu režīms ir dārgs. Šūna, kas to ieslēgusi, aptur daļu savas normālās olbaltumu ražošanas, dalās lēnāk un ir tuvāk pašiznīcināšanās slieksnim. Ja signāls netiktu apturēts, organisms ciestu no paša aizsardzības.
Tāpēc vienlaikus ar aizsardzības gēniem ieslēdzas arī bremzējošie. Daļa no tiem tieši piesaistās JAK fermentiem un tos izslēdz, citi noņem no receptora signālu pastiprinošās izmaiņas, vēl citi liek receptoram nogrimt šūnā, kur to sašķeļ. Rezultātā šūna kļūst uz laiku nejutīga pret atkārtotu interferona devu.
Šī nejutības parādība ir praktiski svarīga. Tā daļēji izskaidro, kāpēc interferona zāļu lietošanā ievadīšanas biežumam ir tikpat liela nozīme kā devai.
- SOCS saimes olbaltumi izslēdz JAK fermentus.
- Fosfatāzes noņem fosfātu grupas no receptora un STAT olbaltumiem.
- Receptora ķēdes tiek ievilktas šūnā un noārdītas.
- Atsevišķi olbaltumi noņem signālu pastiprinošās olbaltumu zīmes, radot pārejošu nejutību.
- Bremžu vājums noved pie hroniska interferona signāla un autoimūnām izpausmēm.
Attīstība un vecuma īpatnības
Interferona sistēma darbojas jau jaundzimušajam, bet tās atbildes ir vājākas un lēnākas nekā pieaugušajam, īpaši pirmā tipa ceļā. Tas ir viens no iemesliem, kāpēc zīdaiņiem elpceļu vīrusu infekcijas noris smagāk.
Bērnībā šī sistēma nobriest kopā ar pārējo imunitāti, un iedzimti receptoru defekti visbiežāk atklājas tieši šajā periodā: bērns smagi saslimst ar mikroorganismiem, kas vairumam cilvēku problēmas nesagādā.
Gados vecākiem cilvēkiem pirmā tipa interferona atbilde bieži ir palēnināta, bet vienlaikus organismā ir vairāk fona iekaisuma. Atsevišķa parādība ir paša organisma antivielas pret pirmā tipa interferonu, kas biežāk sastopamas vecākiem cilvēkiem un ir saistītas ar smagāku vīrusu infekciju gaitu.
Kad sistēma sabojājas un kurš ārsts ar to strādā
Ja bojāts otrā tipa interferona receptors, cilvēks kļūst neparasti uzņēmīgs pret mikobaktērijām, tostarp pret vājinātām vakcīnu celmiem un vides mikobaktērijām, kā arī pret dažām salmonelozes formām. Šī stāvokļu grupa ir reta, iedzimta un parasti izpaužas bērnībā ar grūti ārstējamu, atkārtotu infekciju.
Ja traucēts pirmā tipa ceļš, vai nu iedzimtu iemeslu dēļ, vai tāpēc, ka organisms ražo antivielas pret paša interferonu, raksturīga ir smaga vīrusu infekciju gaita, tostarp smaga pneimonija. Antivielas pret interferonu sastopamas arī atsevišķu autoimūnu sindromu gadījumā.
Pretējā galā ir stāvokļi, kuros interferona signāls ir pārmērīgs. Tos sauc par interferonopātijām, un tie izpaužas ar ādas bojājumiem, agrīnu neiroloģisku pasliktināšanos, locītavu iekaisumu un pastāvīgi ieslēgtiem interferona gēniem asins šūnās. Līdzīgs interferona pārsvars raksturīgs arī sistēmas sarkanajai vilkēdei.
Ar šiem stāvokļiem strādā klīniskais imunologs, infektologs, reimatologs un bērnu ārsti, bet ģenētisko cēloni noskaidro medicīnas ģenētiķis. Pie ārsta jādodas, ja infekcijas atkārtojas neparasti bieži, norit neparasti smagi vai tās izraisa mikroorganismi, kas veselam cilvēkam parasti nekaitē.
Kā to izmeklē un ar ko sajauc
Pašu receptoru ikdienas praksē nemēra. Mēra to, ko tas dara. Laboratorijā var noteikt, cik daudz interferona ierosināto gēnu ir ieslēgti asins šūnās, ko sauc par interferona zīmi vai interferona parakstu. Var arī pārbaudīt, vai šūnas reaģē uz pievienotu interferonu, vērojot STAT olbaltumu fosforilēšanos plūsmas citometrijā. Iedzimtu defektu apstiprina ģenētiskā izmeklēšana.
Visbiežākā sajaukšana ir ar tuberkulozes testu, kura nosaukumā ir gamma interferons. Šis asins tests mēra, cik daudz otrā tipa interferona izdala cilvēka limfocīti, saskaroties ar tuberkulozes baktērijas olbaltumiem. Tas neko nepasaka par receptoriem un nav imūndeficīta tests.
Otra sajaukšana ir starp interferonu un interferona receptoru kā ārstēšanas mērķi. Interferona zāles pievieno signālu, bet JAK fermentu inhibitori to noņem, bloķējot signāla pārraidi tieši aiz receptora. Tie ir pretēji virzieni, kaut gan abi attiecas uz vienu un to pašu ceļu.
Nianse, ko kopsavilkums nepasaka
Trešā tipa interferons ir klusais darbinieks, par kuru mācību grāmatu kopsavilkumos bieži nerunā. Tā receptors atrodas galvenokārt uz elpceļu, zarnu un aknu epitēlija šūnām, tāpēc signāls neizplatās visā organismā un nerada drudzi, sāpes muskuļos un nogurumu, kas raksturīgs pirmā tipa interferona iedarbībai. Tieši šī īpašība, proti, aizsardzība bez vispārējas iekaisuma cenas, padara to par interesantu pētniecības virzienu.
Otra nianse ir tā, ka interferona sistēma ir laika jautājums, nevis daudzuma jautājums. Agrīns un spēcīgs interferona signāls infekcijas sākumā parasti palīdz, bet tas pats signāls, ja tas turpinās vēlīnā slimības stadijā, var veicināt audu bojājumu. Tāpēc pētījumos par interferona zālēm rezultāti bieži ir pretrunīgi tieši atkarībā no tā, kad tās tika sāktas.
Bieži uzdotie jautājumi
Vai interferons iznīcina vīrusus?
Tieši nē. Interferons ir signālviela, kas pievienojas receptoram un liek šūnai ieslēgt savus pretvīrusu gēnus. Vīrusa vairošanos apgrūtina tieši šo gēnu produkti, nevis pats interferons. Tāpēc bez darboties spējīga receptora interferons ir bezspēcīgs.
Kāda atšķirība starp alfa, beta un gamma interferonu?
Alfa un beta interferoni pieder pirmajam tipam un izmanto vienu un to pašu receptoru, kas atrodas gandrīz visās šūnās, nodrošinot plašu pretvīrusu aizsardzību. Gamma interferons pieder otrajam tipam, tam ir savs receptors, un tā galvenais uzdevums ir aktivēt makrofāgus cīņai ar šūnās dzīvojošiem mikrobiem. Tie nav aizvietojami savā starpā.
Kāpēc interferona zāles izraisa gripai līdzīgu stāvokli?
Pirmā tipa interferona receptori atrodas praktiski visās šūnās, tāpēc, ievadot šādas zāles, signālu saņem viss organisms, nevis tikai infekcijas vieta. Rezultāts ir drudzis, muskuļu sāpes un nogurums, tas ir, tieši tās sajūtas, ko rada dabiska vīrusu infekcija. Ārstēšanas laikā šīs izpausmes ārsts vērtē un vajadzības gadījumā pielāgo devu.
Vai QuantiFERON tests pārbauda interferona receptorus?
Nē. Šis un līdzīgi testi mēra, cik daudz gamma interferona izdala cilvēka limfocīti, saskaroties ar tuberkulozes baktērijas olbaltumiem. Tas ir tuberkulozes infekcijas tests, nevis imūnsistēmas darbspējas vai receptoru tests.
Ko nozīmē interferona paraksts analīžu atbildē?
Tas nozīmē, ka asins šūnās izmērīta vairāku interferona ierosināto gēnu aktivitāte un tā ir paaugstināta. Šāds atradums liecina, ka interferona signāls organismā ir ilgstoši ieslēgts, kas raksturīgs dažām autoimūnām slimībām un retām iedzimtām interferonopātijām. Tas nav diagnoze pats par sevi, un to vērtē reimatologs vai imunologs kopā ar klīnisko ainu.
Vai var būt tā, ka organisms ražo antivielas pret paša interferonu?
Jā, un tas ir aprakstīts gan atsevišķu iedzimtu autoimūnu sindromu gadījumā, gan biežāk gados vecākiem cilvēkiem. Šādas antivielas neitralizē pirmā tipa interferonu, pirms tas paspēj pievienoties receptoram, un tas saistīts ar smagāku vīrusu infekciju gaitu. Šādu izmeklēšanu veic specializētas laboratorijas pēc imunologa nosūtījuma.