Melatonīns ir ķīmiska viela, kas dabiski rodas smadzenēs, taču to ražo arī kā papildinājumu, ko izmanto kā miega līdzekli un diennakts ritma problēmu ārstēšanu. Šo papildinājumu vairums cilvēku parasti labi panes, taču pastāv iespēja, ka ar dažām zālēm var rasties negatīva melatonīna mijiedarbība. Šīs mijiedarbības var mainīt veidu, kā šīs zāles ietekmē ķermeni, tāpēc jebkurai personai, kas lieto melatonīnu kopā ar citām zālēm, ir jāapzinās šī iespējamā melatonīna mijiedarbība.
Asinsspiediena zāles, piemēram, klonidīns, var būt mazāk efektīvas pacientiem, kuri lieto arī melatonīnu. Kalcija kanālu blokatori, ko izmanto asinsspiediena regulēšanai, var samazināt smadzenēs nonākošā melatonīna daudzumu. Beta blokatori, ko lieto asinsspiediena pazemināšanai, var neietekmēt melatonīna piedevas, taču tie var pazemināt organisma radīto melatonīna līmeni.
Melatonīns var negatīvi ietekmēt steroīdu medikamentus, ko lieto imūnsistēmas reakcijas mazināšanai. Jo īpaši melatonīna mijiedarbība ar kortikosteroīdiem var izraisīt to darbības pārtraukšanu. Var tikt ietekmētas arī citas zāles, ko lieto, lai veicinātu iekaisuma reakciju, piemēram, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), piemēram, ibuprofēns. Šīs zāles var samazināt šī piedevas efektivitāti, pazeminot tā līmeni plazmā.
Ir ziņots par nopietnu melatonīna mijiedarbību ar dažiem antidepresantiem. Antidepresanti jau palielina dabisko melatonīna līmeni, tāpēc šī piedevas pievienošana var izraisīt pārdozēšanai līdzīgus simptomus. Šie simptomi var ietvert apjukumu, atmiņas zudumu, ārkārtēju miegainību un apgrūtinātu elpošanu. Ne visi antidepresanti var izraisīt šos simptomus, taču konsultēšanās ar ārstu pirms to sajaukšanas ar melatonīnu var palīdzēt novērst bīstamas komplikācijas.
Antikoagulantu lietošana kopā ar šo papildinājumu var izraisīt arī nevēlamu melatonīna mijiedarbību. Melatonīns kavē asins recekļu veidošanos, tāpēc, sajaucot to ar antikoagulantiem, piemēram, varfarīnu, pēc ķermeņa griezuma var ievērojami kavēt recēšanu. Tāpēc abu kombinācija var radīt bīstamus rezultātus.
Šīs piedevas sajaukšana ar insulīnu un citām diabēta zālēm var izraisīt bīstamas sekas. Parasti melatonīnam ir nozīme cukura līmeņa paaugstināšanā asinīs. Tāpēc tas mēdz darboties pret diabēta zālēm, kas samazina cukura līmeni. Ārkārtējos gadījumos melatonīns var novērst šo zāļu darbību.
Pētījumi ir parādījuši iespējamu mijiedarbību starp melatonīnu un dažiem antipsihotisko līdzekļu veidiem. Antipsihotiskie līdzekļi pēc noteikta laika var radīt stāvokli, kas pazīstams kā tardīvā diskinēzija. Šis stāvoklis izraisa atkārtotas sejas un mutes kustības, īpaši lūpu smīdīšanas un mēles kustību veidā. Personas vienā pētījumā uzrādīja samazinātu tendenci iesaistīties šādās uzvedībās pēc melatonīna lietošanas, lai gan efekts bija tikai īslaicīgs.