Kas ir matricas metaloproteināze 3?

Molekulu veido vairākas daļas. Priekšgalā ir propeptīds, kas darbojas kā drošinātājs: tā cisteīna atlikums pieķeras cinka jonam un neļauj enzīmam strādāt. Tam seko katalītiskais domēns ar cinka jonu aktīvajā centrā, elastīgs savienotājs un tā sauktais hemopeksīna domēns, kas nosaka, kādus substrātus enzīms atpazīst un kā tas piesaistās audiem.

Enzīmu ražo galvenokārt saistaudu šūnas: fibroblasti, locītavas apvalka šūnas, skrimšļa šūnas, gludās muskulatūras šūnas asinsvadu sienā, kā arī makrofāgi. Miera stāvoklī tā ražošana ir zema. To strauji palielina iekaisuma signālvielas, augšanas faktori un mehānisks kairinājums.

Gēns, kas šo enzīmu kodē, atrodas vienpadsmitajā hromosomā kopā ar citiem šīs saimes gēniem. Gēna regulējošajā apgabalā sastopami dabiski varianti, kas ietekmē to, cik daudz enzīma šūna saražo, un tāpēc cilvēku starpā ražošanas apjoms ievērojami atšķiras.

Šūna izdala enzīmu neaktīvā veidā, lai tas nesāktu graut matricu ceļā uz vietu. Aktivēšana notiek ārpusē, kad propeptīds tiek atdalīts vai kad tā saikne ar cinku tiek pārrauta. To spēj izdarīt plazmīns, tripsīnam līdzīgi enzīmi, citas metaloproteināzes un arī oksidanti, ko izdala iekaisuma šūnas.

Apturēšanu veic audu metaloproteināžu inhibitori, ko apzīmē ar saīsinājumu TIMP. Tie pieķeras enzīma aktīvajam centram un to bloķē. Asinīs papildu drošību nodrošina liela olbaltumviela alfa 2 makroglobulīns, kas enzīmu vienkārši ieslēdz sevī un aiznes uz sašķelšanu.

Audu veselība tāpēc ir nevis enzīma daudzuma, bet līdzsvara jautājums. Ja metaloproteināžu ir vairāk nekā inhibitoru, matricas noārdīšana pārsvītro tās veidošanu, un audi pamazām zaudē izturību.

1. Iekaisuma vai augšanas signāls ieslēdz gēna nolasīšanu šūnā.
2. Šūna izdala enzīmu neaktīvā veidā ar propeptīdu kā drošinātāju.
3. Ārpusšūnu vidē propeptīds tiek atdalīts un aktīvais centrs atbrīvojas.
4. Enzīms sašķeļ matricas olbaltumvielas un aktivē citas metaloproteināzes.
5. TIMP inhibitori vai asins olbaltumvielas enzīmu bloķē un process apstājas.

MMP-3 darbības loks ir plašāks nekā vairumam saimes locekļu. Tā sašķeļ skrimšļa proteoglikānus, fibronektīnu, lamīnu, elastīnu un vairākus kolagēna veidus, kas veido pamatplēvītes un skrimšļa tīklojumu. Nobriedušu pirmā tipa kolagēna šķiedru, kas veido cīpslas un kaula pamatu, tā tiešā veidā praktiski nesašķeļ.

Vēl svarīgāka ir tās netiešā darbība. MMP-3 spēj aktivēt citu metaloproteināžu neaktīvās formas, tostarp tās, kas šķeļ tieši pirmā tipa kolagēnu. Tādējādi enzīms darbojas kā pastiprinātājs: neliels tā daudzums var palaist plašu noārdīšanas kaskādi.

Papildus tam tā apstrādā arī citas olbaltumvielas, kas nav matricas sastāvdaļas, piemēram, dažas signālvielas un šūnu virsmas receptorus. Tas nozīmē, ka enzīms ne tikai grauj karkasu, bet arī maina šūnu savstarpējo saziņu.

• Skrimšļa proteoglikāni, kas notur ūdeni un dod skrimslim elastību.
• Fibronektīns un lamīns, kas šūnas piesaista karkasam.
• Pamatplēvītes kolagēns, kas atdala epitēliju no dziļākajiem audiem.
• Citu metaloproteināžu neaktīvās formas, kuras enzīms ieslēdz.
• Atsevišķas signālvielas un to receptori uz šūnu virsmas.

Brūces dzīšanā matricas noārdīšana ir priekšnoteikums tam, lai šūnas vispār varētu pārvietoties uz bojājuma vietu. Bez kontrolētas vecās matricas sagraušanas jaunie asinsvadi un epitēlija šūnas nespētu ieaugt bojātajā apvidū.

Kaulu pārbūvē, zoba stiprinājuma atjaunošanā un dzemdes gļotādas ikmēneša atjaunošanā metaloproteināzes veic to pašu uzdevumu: sagatavo vietu jauniem audiem. Tās iesaistītas arī olšūnas izdalīšanās procesā, kad ir jāpārrauj olnīcas virsmas slānis.

Tāpat enzīms piedalās imūnsistēmas darbā, atverot ceļu leikocītiem no asinsvada uz iekaisuma perēkli. Šī ir laba ilustrācija tam, kāpēc metaloproteināžu pilnīga bloķēšana nav vēlama: organismam tās ir vajadzīgas ikdienā.

Reimatoīdā artrīta gadījumā iekaisusī locītavas apvalka šūnu masa ražo lielu daudzumu metaloproteināžu, kas pakāpeniski noārda skrimsli un bojā kaula virsmu. MMP-3 līmenis asinīs šādiem pacientiem parasti ir paaugstināts, un dažās valstīs to izmanto kā slimības aktivitātes papildu rādītāju.

Osteoartrīta gadījumā process ir lēnāks un mazāk iekaisīgs, bet skrimšļa proteoglikānu zudums ir līdzīgs. Asinsvadu sienā palielināta metaloproteināžu darbība padara aterosklerotisko pangu nestabilu, jo tā plānina pangas vāciņu. Audzēju šūnas izmanto tās pašas metaloproteināzes, lai izlauztos cauri pamatplēvītei un iekļūtu asinsvados.

Ar iekaisīgām locītavu slimībām nodarbojas reimatologs, ar skrimšļa bojājumu sekām traumatologs ortopēds, ar asinsvadu slimībām kardiologs un asinsvadu ķirurgs. Pastāvīgs locītavu pietūkums ar rīta stīvumu, kas ilgst vairāk nekā pusstundu, ir iemesls vērsties pie ģimenes ārsta un saņemt nosūtījumu pie reimatologa, nevis gaidīt, līdz tas pāries.

Enzīma daudzumu asins serumā vai locītavas šķidrumā nosaka ar imūnķīmiskām metodēm, visbiežāk ar ELISA testu. Latvijā šī analīze nav ikdienas izmeklējums, un locītavu slimību aktivitāti vērtē pēc klīniskās ainas, C reaktīvā olbaltuma, eritrocītu grimšanas ātruma un specifiskām antivielām.

Interpretācija prasa piesardzību. Līmenis mainās atkarībā no vecuma, dzimuma, diennakts laika un vienlaikus notiekošiem iekaisuma procesiem citur organismā, arī pēc traumas vai operācijas. Tāpēc vienreizējs mērījums pats par sevi maz ko izšķir; nozīme ir dinamikai un kopainai.

Pētniecībā izmanto arī audu paraugu krāsošanu, lai redzētu, kuras šūnas enzīmu ražo, un ģenētisko variantu noteikšanu. Klīnikā šos izmeklējumus nepiedāvā kā pašpārbaudes iespēju.

Visbiežāk MMP-3 tiek jaukta ar citiem saimes locekļiem. Tie visi ir cinka enzīmi ar līdzīgu uzbūvi, bet dažādiem substrātiem un dažādu lomu: kolagenāzes šķeļ šķiedru kolagēnu, želatināzes jau sašķeltās šķiedras un pamatplēvīti, stromelizīni pamatvielu un citu enzīmu ieslēgšanu.

Otra sajaukšana ir ar TIMP inhibitoriem, kuru nosaukums ir gandrīz identisks, bet loma pretēja: tie enzīmus apstādina. Analīžu atbildēs to skaidri norāda, taču pārstāstos abus jēdzienus nereti sajauc.

Trešā sajaukšana ir starp gēnu un olbaltumvielu. Gēna nosaukumu raksta bez defises un slīprakstā, olbaltumvielu ar defisi. Ģenētiskā analīze par gēna variantu nepasaka neko par enzīma daudzumu konkrētā brīdī, un otrādi.

Deviņdesmitajos gados matricas metaloproteināzes šķita ideāls mērķis pretvēža zālēm: ja audzējs izmanto tās, lai izlauztos cauri audiem, tad to bloķēšanai vajadzētu apturēt izplatīšanos. Tika izstrādāti plaša darbības spektra inhibitori, taču lielie klīniskie pētījumi vēlamo ieguvumu nepierādīja, bet daudziem pacientiem radās sāpīgs locītavu un cīpslu sindroms.

Skaidrojums izrādījās pamācošs visai farmakoloģijai. Pirmkārt, šie enzīmi organismā veic arī aizsargājošas funkcijas, un to vispārēja bloķēšana traucē normālu audu pārbūvi. Otrkārt, atsevišķas metaloproteināzes audzēja attīstību pat bremzē, tāpēc to izslēgšana dod pretēju rezultātu. Treškārt, zāles tika dotas pacientiem vēlīnā slimības stadijā, kad izplatīšanās jau bija notikusi.

Mūsdienu pieeja tāpēc ir mērķtiecīgāka: meklē vielas, kas bloķē tikai vienu konkrētu enzīmu vai pat tikai vienu tā funkciju, un enzīmu līmeni izmanto galvenokārt kā slimības aktivitātes rādītāju, nevis kā ārstēšanas mērķi.