Saistīšanās ar olbaltumvielām raksturo olbaltumvielu spēju veidot saites ar citām vielām, un visbiežāk tas attiecas uz zāļu saistīšanos ar šīm molekulām asins plazmā, sarkanajās asins šūnās, citos asins komponentos un audu membrānās. Tomēr tas var attiekties uz citām ķīmiskām vielām, kas nonāk asinsritē. Farmakoloģijas kontekstā saistīto zāļu daudzums nosaka, cik efektīva tā ir organismā. Saistītās zāles tiek turētas asinsritē, kamēr nesaistītā sastāvdaļa var tikt metabolizēta vai izvadīta, padarot to par aktīvo daļu. Tātad, ja zāles 95% ir saistītas ar saistošu proteīnu un 5% ir brīvas, tas nozīmē, ka 5% ir aktīvi sistēmā un izraisa farmakoloģisku iedarbību.
Kā notiek saistīšana
Olbaltumvielas ir ļoti lielas un ārkārtīgi sarežģītas molekulas, kas sastāv no aminoskābju ķēdēm, kas savienotas ar peptīdu saitēm, un tām var būt dažādas sarežģītas formas. Tie var saistīties ar molekulām, tostarp citiem proteīniem, noteiktās vietās, kas pazīstamas kā saistīšanās vietas, kuras bieži sastāv no iedobēm, kurās var kārtīgi iekļauties citas molekulas vai to daļas. Svarīgas ir arī saistīšanās vietas un citas molekulas ķīmiskās īpašības: saistīšana notiks tikai tad, ja tā ir ķīmiski iespējama. Vienam proteīnam var būt vairāk nekā viena saistīšanās vieta.
Viens piemērs ir hemoglobīns, proteīns, kas atbild par skābekļa transportēšanu no plaušām uz citām ķermeņa daļām. Tam ir četras vietas, kas var saistīties ar skābekļa molekulu. Saikne, kas veidojas šajā gadījumā, ir diezgan vāja — tādai ir jābūt, lai skābeklis varētu viegli izņemt, kur tas ir nepieciešams. Citos gadījumos molekulas var saistīties spēcīgāk. Zāļu tendence saistīties ar olbaltumvielām un saites stiprums ir svarīgi faktori farmakoloģijā.
Zāļu saistīšana
Proteīni, kas parasti ir saistīti ar zāļu saistīšanos, ir albumīns, lipoproteīni un a1-skābes glikoproteīns (AGP). Skābajiem un neitrālajiem savienojumiem būs tendence saistīties ar albumīnu, kas ir bāzisks, savukārt bāziskās vielas galvenokārt saistās ar skābo AGP molekulu. Skābās molekulas var arī saistīties ar lipoproteīniem, ja albumīns ir piesātināts. Tas nav saistošs šī termina tiešā nozīmē; tas ir tuvāk izšķīšanai un ir izplatīts lipīdos jeb taukos šķīstošās vielās.
Saistīšanās bieži ir atgriezeniska un šādos gadījumos var radīt ķīmisku līdzsvaru, kurā ķīmiskā reakcija var virzīties atpakaļ un uz priekšu bez reaģentu un produktu tīrajām izmaiņām. Tas tiek attēlots kā:
proteīns + zāles ⇌ proteīna-zāļu komplekss
Ja nesaistīto zāļu koncentrācija tiek samazināta, daļa proteīna-zāļu kompleksa var sadalīties, atbrīvojot vairāk savienojuma, saglabājot līdzsvaru. Tas nozīmē, ka šūna, kas efektīvi ekstrahē nesaistītās zāles, var iegūt vairāk tās, jo komplekss sadalās, atjaunojot līdzsvaru.
Saistīšanās daudzumu un nesaistīto frakciju, kas rakstīts kā nesaistīto zāļu daudzums kopējā daudzumā, nosaka savienojuma afinitāte pret proteīnu un to relatīvās koncentrācijas. Tas ir svarīgi, apsverot citas zāles, ko pacients varētu lietot. Dažas olbaltumvielas jau var būt piesātinātas, kas ietekmētu brīvo zāļu daudzumu un, iespējams, mainītu farmakoloģisko iedarbību.
Piemēram, ja zāle A piesātinātu noteiktu saistošo proteīnu un tad zāle B nevarētu ar to saistīties, tad būtu augstāka nesaistītā B koncentrācija. Alternatīvi, ja zālei B ir spēcīgāka ķīmiskā afinitāte pret proteīnu, tā varētu izspiest A, paaugstinot tās nesaistīto daļu. Šis process notiek diezgan ātri, dažu minūšu vai stundu laikā, un abiem scenārijiem var būt nelabvēlīga ietekme. Tomēr daudzas zāles saistās ar dažādām olbaltumvielām vai dažādām vietām tajā pašā, vai arī nav pietiekami augstā relatīvā koncentrācijā, lai izraisītu piesātinājumu, un tāpēc tās nekonkurē ar citām lietotajām zālēm.
Tāpat ķermeņa spēja absorbēt medikamentu var ietekmēt to klīrensu sistēmā. Nieru mazspēja un aknu slimība bieži negatīvi ietekmē spēju absorbēt nesaistītās zāles. Šo iemeslu dēļ ir jāņem vērā iepriekšējās medicīniskās problēmas, zāļu kopējā koncentrācija un nesaistītā daļa, kā arī citas zāles, ko pacients var lietot.
Testēšana
Jaunizveidotās zāles var pārbaudīt, lai noteiktu to tendenci saistīties ar olbaltumvielām, izmantojot proteīnu saistīšanās testu. To var veikt ar atbilstošas plazmas vai audu paraugiem, kurus var inkubēt ar pārbaudāmo līdzekli. Pēc noteikta laika intervāla saistītās un nesaistītās daļas tiek atdalītas, piemēram, izmantojot ļoti smalku filtru, kas neļaus iziet cauri lielām olbaltumvielu molekulām, un pēc tam var noteikt saistīšanās pakāpi.