Hipoksijas inducējamais faktors (HIF)

HIF ir divu olbaltumvielu pāris. Bēta daļa atrodas šūnas kodolā vienmēr un neatkarīgi no skābekļa. Alfa daļa tiek ražota nepārtraukti, taču pie normāla skābekļa līmeņa tā tikpat nepārtraukti tiek sagrauta, tāpēc tās praktiski nav.

Alfa daļai cilvēka organismā ir vairāki varianti. Pirmais variants darbojas gandrīz visās šūnās un ieslēdz galvenokārt vielmaiņas gēnus. Otrais variants ir izteikti aktīvs nierēs, aknās, plaušās un asinsvadu sieniņās, un tieši tas vada eritropoetīna ražošanu.

Kad alfa daļa izdzīvo, tā savienojas ar bēta daļu, un izveidojies pāris piesaistās īpašām DNS vietām mērķa gēnu priekšā. Šīs vietas sauc par hipoksijas atbildes elementiem, un tās ir it kā kopīga atslēgas caurumu sērija simtiem dažādu gēnu.

Mērīšanu veic fermenti, ko sauc par prolilhidroksilāzēm. Tie pievieno skābekļa atomu noteiktiem prolīna atlikumiem HIF alfa daļā. Šim darbam tiem vajadzīgs molekulārais skābeklis, Krebsa cikla starpprodukts un dzelzs jons, bet par palīgvielu kalpo C vitamīns.

Tas nozīmē, ka mērījums nav tikai par skābekli. Dzelzs trūkums, dažu metālu klātbūtne un Krebsa cikla traucējumi var padarīt šūnu aklu pret patieso skābekļa daudzumu.

1. Šūna pastāvīgi ražo HIF alfa daļu, neatkarīgi no skābekļa daudzuma.
2. Pietiekama skābekļa apstākļos prolilhidroksilāzes iezīmē alfa daļu, pievienojot tai hidroksilgrupas.
3. Iezīmēto olbaltumvielu atpazīst Fon Hipela un Lindau olbaltumviela, kas to apzīmē ar ubikvitīna ķēdi.
4. Proteasoma iezīmēto alfa daļu sagriež gabalos, un signāla nav.
5. Skābekļa trūkuma gadījumā hidroksilēšana palēninās, alfa daļa izdzīvo, nonāk kodolā un savienojas ar bēta daļu.
6. Pāris piesaistās hipoksijas atbildes elementiem un ieslēdz mērķa gēnu nolasīšanu.

Mērķa gēnu klāsts ir plašs, bet tiem visiem ir kopīga loģika: vai nu piegādāt vairāk skābekļa, vai iztikt ar mazāku tā daudzumu.

• Eritropoetīns, kas nierēs pamudina kaulu smadzenes ražot vairāk sarkano asins šūnu.
• Asinsvadu endotēlija augšanas faktors, kas liek augt jauniem asinsvadiem.
• Glikozes pārnesēji un glikolīzes fermenti, kas ļauj iegūt enerģiju bez skābekļa.
• Ferments, kas bremzē piruvāta ieplūdi mitohondrijos un tādējādi samazina skābekļa patēriņu.
• Dzelzs vielmaiņas un asinsvadu tonusa regulācijas gēni.

Uzturoties kalnos, jau pirmajās stundās palielinās elpošanas biežums, bet nedēļu laikā pievienojas HIF vadītā atbilde: aug eritropoetīna līmenis, palielinās sarkano asins šūnu skaits un mainās muskuļu vielmaiņa.

Ilgstoši augstumā dzīvojošās populācijās ģenētiskie pētījumi ir atraduši biežāk sastopamus šīs sistēmas gēnu variantus. Tibetas augstienes iedzīvotājiem raksturīgi varianti, kas saistīti ar mērenāku sarkano asins šūnu skaita pieaugumu, un tas uzskatāms par izdevīgāku pielāgojumu, jo pārāk biezas asinis palielina trombožu risku.

Augļa attīstībā šī sistēma ir būtiska, jo dzemdē skābekļa līmenis ir zemāks nekā pēc piedzimšanas, un daudzi placentas un asinsvadu attīstības procesi ir atkarīgi tieši no HIF signāla. Tiek pētīta arī tā loma preeklampsijas attīstībā, kur placentas asinsapgāde ir traucēta.

Ja Fon Hipela un Lindau olbaltumviela nedarbojas, HIF alfa daļa netiek iznīcināta arī tad, kad skābekļa pietiek. Šūna uzvedas tā, it kā tā smaktu, un pastāvīgi ražo asinsvadu augšanas signālus. Šo stāvokli sauc par pseidohipoksiju.

Iedzimts šī gēna bojājums izraisa Fon Hipela un Lindau slimību, kurai raksturīgi labdabīgi asinsvadu audzēji smadzenītēs un tīklenē, nieru gaišo šūnu vēzis un virsnieru audzēji. Šo pacientu novērošanu koordinē medicīnas ģenētiķis kopā ar onkologu, neiroķirurgu un oftalmologu.

Cita paša gēna izmaiņa izraisa iedzimtu eritrocitozi, kas vēsturiski aprakstīta noteiktā Krievijas reģionā un tāpēc nosaukta par Čuvašu policitēmiju. Tajā eritropoetīna ražošana ir pastāvīgi paaugstināta bez skābekļa trūkuma.

Ja cilvēkam asins analīzē atkārtoti konstatē paaugstinātu hemoglobīnu un hematokrītu bez skaidra iemesla, nepieciešama hematologa konsultācija. Tas nav stāvoklis, ko vērtē pēc viena rādītāja mājās.

Hroniskas nieru slimības gadījumā bojātās nieres ražo par maz eritropoetīna, un attīstās anēmija. Gadu desmitiem to ārstēja ar injicējamu eritropoetīnu.

Mūsdienās ir pieejama cita pieeja: zāles, kas bloķē prolilhidroksilāzes un tādējādi mākslīgi liek šūnai domāt, ka skābekļa trūkst. Rezultātā organisms pats palielina eritropoetīna ražošanu, un šīs zāles var lietot iekšķīgi. Tās nozīmē un devu pielāgo nefrologs, jo terapijai ir savi riski, tostarp attiecībā uz asinsvadiem.

Onkoloģijā ir apstiprināts otrā HIF alfa varianta bloķētājs, ko lieto ar Fon Hipela un Lindau slimību saistītu audzēju gadījumā. Tas ir rets piemērs zālēm, kas iedarbojas tieši uz transkripcijas faktoru, ko ilgi uzskatīja par grūti sasniedzamu mērķi.

Sportā mākslīga šīs sistēmas aktivēšana ir aizliegta, jo tā palielina skābekļa piegādi tāpat kā asins pārliešana.

Pašu HIF ikdienas analīzēs nenosaka, jo tas parādās un izzūd minūšu laikā un pastāv tikai šūnu iekšienē. Klīnikā mēra tā sekas.

Eritrocitozes izmeklēšanā nosaka pilnu asinsainu, eritropoetīna līmeni asinīs, skābekļa piesātinājumu un, ja nepieciešams, veic ģenētisku testēšanu. Zems eritropoetīna līmenis pie augsta hemoglobīna norāda uz kaulu smadzeņu slimību, bet normāls vai paaugstināts līmenis liek meklēt skābekļa trūkumu vai tieši šīs signālsistēmas traucējumu.

Fon Hipela un Lindau slimības gadījumā izmanto regulāru magnētiskās rezonanses izmeklēšanu galvai un mugurkaulam, vēdera dobuma attēldiagnostiku un acs dibena apskati. Pētniecībā audu hipoksiju vērtē ar īpašiem attēldiagnostikas marķieriem, bet ikdienas praksē tos neizmanto.

Pirmā sajaukšana ir starp hipoksiju, išēmiju un anēmiju. Hipoksija nozīmē skābekļa trūkumu audos neatkarīgi no cēloņa. Išēmija nozīmē traucētu asins pieplūdi, kas rada gan skābekļa, gan barības vielu trūkumu. Anēmija nozīmē samazinātu hemoglobīna daudzumu. HIF reaģē uz visām trim situācijām, bet ārstēšana katrā ir citāda.

Otrā ir pieņēmums, ka HIF regulē elpošanu. Elpošanas biežumu strauji maina miega ķermenīši kaklā un elpošanas centrs smadzeņu stumbrā, un tas notiek sekundēs. HIF darbojas gēnu līmenī un tā ietekme parādās stundās līdz dienās. Abas sistēmas ir saistītas, bet darbojas dažādos laika mērogos.

Mazāk zināms, bet svarīgs ir tas, ka skābekļa sensora darbam nepieciešams dzelzs. Tāpēc izteikts dzelzs deficīts ietekmē ne tikai hemoglobīna veidošanos, bet arī pašu skābekļa uztveršanas sistēmu, un divas problēmas summējas.

Vēl viens negaidīts secinājums nāk no vielmaiņas. Ja bojāti Krebsa cikla fermenti, uzkrājas starpprodukti, kas bremzē prolilhidroksilāzes. Šūna atkal sāk uzvesties kā hipoksiska, kaut arī skābekļa ir pietiekami. Tieši tāpēc daži iedzimtie virsnieru un paragangliju audzēji rodas no vielmaiņas, nevis no skābekļa trūkuma.