Citokīni: kas tie ir un kāda ir to loma

Virspusēji abi dara vienu un to pašu: nes signālu no vienas šūnas uz citu. Atšķirības tomēr ir principiālas un praktiski svarīgas.

Hormonu ražo šauri specializēts dziedzeris, tas izdalās asinīs un iedarbojas uz attāliem mērķa orgāniem salīdzinoši stabilā daudzumā. Citokīnu ražo daudzu veidu šūnas, tikai tad, kad tas ir vajadzīgs, un lielākā daļa no tā nemaz nenokļūst asinīs, bet darbojas turpat blakus vai pat uz pašu ražotājšūnu.

Otrā atšķirība ir noturība. Hormoni bieži cirkulē ilgi un pat ar transportolbaltumvielām; citokīni tiek ātri noārdīti, un tieši īsais mūžs ir daļa no to drošības mehānisma. Signāls, kas pats izdziest, ir mazāk bīstams nekā signāls, kas paliek.

Trešā atšķirība ir daudzkārtība. Vienam hormonam parasti ir noteikti mērķa orgāni. Citokīni turpretī ir pleiotropiski un savstarpēji aizvietojami: viena viela iedarbojas uz daudziem audiem dažādi, un vairākas dažādas vielas var izraisīt vienu un to pašu iznākumu. Tieši šī rezerve izskaidro, kāpēc viena citokīna bloķēšana ne vienmēr apstādina slimību.

Iedalījums ir vēsturisks un daļēji nekonsekvents, tomēr ikdienā tas ir noderīgs, jo katra grupa atbilst noteiktam uzdevumu lokam.

Interleikīni sākotnēji tika nosaukti kā vielas, ar kurām leikocīti sarunājas savā starpā, bet vēlāk izrādījās, ka tos ražo arī daudzas citas šūnas. Interferoni saņēma nosaukumu par spēju traucēt vīrusa vairošanos. Audzēja nekrozes faktori tika atklāti pēc spējas izraisīt audzēja audu bojāeju, taču to galvenā ikdienas loma ir iekaisuma vadība. Ķemokīni ir šaurāka grupa, kuras vienīgais uzdevums ir norādīt šūnām virzienu. Koloniju stimulējošie faktori liek kaulu smadzenēm ražot vairāk noteiktu asins šūnu.

Citokīns pats šūnā neiekļūst. Tas piesaistās receptoram uz šūnas virsmas, un receptora forma izmainās. Šī izmaiņa iedarbina šūnas iekšienē esošos fermentus, kas pievieno fosfātgrupas nākamajiem proteīniem, un signāls pa ķēdi nonāk līdz kodolam, kur tiek ieslēgti vai izslēgti konkrēti gēni.

Viens no svarīgākajiem šādiem ceļiem ir tas, kurā piedalās fermenti ar nosaukumu Janusa kināzes. Tieši tāpēc mūsdienās pastāv zāļu grupa, ko sauc par Janusa kināžu inhibitoriem: tās nebloķē vienu citokīnu, bet gan kopēju signāla nodošanas posmu, tāpēc vienlaikus apslāpē vairāku citokīnu iedarbību.

Signāla apturēšanai šūnā ir īpašas bremzes: proteīni, kas nomāc pašu signāla ceļu, un šķīstošie receptori, kas citokīnu pārtver, pirms tas sasniedz šūnu. Ja bremzes nedarbojas, iekaisums kļūst pašuzturošs, un tieši tas notiek daudzās hroniskās slimībās.

1. Šūna pamana infekciju vai bojājumu ar savu iekšējo vai virsmas atpazīšanas receptoru.
2. Tā sāk ražot un izdalīt citokīnus apkārtējā audu šķidrumā.
3. Citokīns piesaistās kaimiņu šūnas virsmas receptoram.
4. Šūnā ieslēdzas signāla ceļš un tiek mainīta gēnu izteiksme.
5. Mainās šūnas uzvedība: tā pārvietojas, vairojas vai sāk ražot jaunas vielas.
6. Pretiekaisuma citokīni un iekšējās bremzes signālu pakāpeniski apslāpē.

Drudzis, muskuļu sāpes, nogurums, miegainība un apetītes zudums nav mikroba tiešs darbs. Tās ir citokīnu radītas izmaiņas, un tieši tāpēc ļoti dažādas infekcijas sākas ar ļoti līdzīgu sajūtu.

Iekaisuma citokīni no perifērijas nokļūst līdz smadzeņu apvidiem, kur asins un smadzeņu barjera ir caurlaidīgāka, un tur izraisa prostaglandīnu veidošanos. Prostaglandīni pārstata siltuma regulācijas centru uz augstāku vērtību, un ķermenis sāk rīkoties, lai šo jauno vērtību sasniegtu: rodas drebuļi, asinsvadi ādā sašaurinās, cilvēks jūt aukstumu, lai gan temperatūra kāpj.

Tie paši citokīni maina uzvedību: mazina apetīti, pastiprina miegainību un samazina interesi par apkārtējo. Tas nav nejaušs trūkums, bet gan enerģijas taupīšanas stratēģija, kas ļauj resursus novirzīt imūnatbildei.

Aknās citokīni liek ražot tā sauktos akūtās fāzes proteīnus. Tieši tāpēc asins analīzē pieaug C reaktīvais proteīns, ko ikdienā izmanto kā iekaisuma rādītāju. Šis rādītājs parāda nevis pašu infekciju, bet citokīnu radītās aknu atbildes stiprumu.

Pārmērīga un nekontrolēta citokīnu izdale ir pazīstama kā citokīnu vētra. Tā var pavadīt smagas infekcijas, atsevišķas imūnterapijas metodes un dažas retas imūnsistēmas slimības. Problēma šādā gadījumā ir tā, ka pati aizsardzības reakcija bojā asinsvadus, plaušas un citus orgānus vairāk nekā sākotnējais cēlonis.

Hroniska, vāja, bet nepārtraukta citokīnu darbība ir daudzu autoimūnu slimību pamatā. Reimatoīdā artrīta gadījumā locītavas gļotādā uzturas iekaisuma signāli, kas pakāpeniski noārda skrimsli un kaulu; psoriāzes gadījumā citokīni liek ādas šūnām dalīties pārāk ātri; iekaisīgu zarnu slimību gadījumā cieš zarnu gļotāda.

Tieši šīs slimības ir mainījušās visvairāk, kopš kļuva pieejami bioloģiskie medikamenti, kas saista konkrētu citokīnu vai tā receptoru. Šāda ārstēšana ir mērķtiecīga, bet nav nekaitīga: nomācot noteiktu iekaisuma ceļu, samazinās arī aizsardzība pret dažām infekcijām, tāpēc pirms uzsākšanas obligāti pārbauda, vai organismā nav slēptas tuberkulozes vai hepatīta.

Ar šādu ārstēšanu nodarbojas reimatologs, dermatologs, gastroenterologs vai imunologs atkarībā no slimības; smagas sistēmiskas reakcijas ārstē intensīvās terapijas un infektoloģijas speciālisti.

• Ilgstoši paaugstināta temperatūra bez skaidra cēloņa prasa ārsta izmeklējumu, nevis ilgstošu pretdrudža līdzekļu lietošanu.
• Locītavu pietūkums ar rīta stīvumu, kas ilgst vairāk nekā stundu, ir iemesls apsvērt reimatologa konsultāciju.
• Lietojot citokīnu bloķējošas zāles, jebkurš drudzis vai neizskaidrojams vājums jāpiesaka ārstējošajam ārstam.
• Pirms bioloģiskās terapijas uzsākšanas tiek pārbaudīta slēpta tuberkulozes un vīrusu hepatīta klātbūtne.
• Straujš vispārējā stāvokļa pasliktinājums ar elpas trūkumu un apjukumu infekcijas laikā ir neatliekams stāvoklis.

Jaundzimušā imūnatbilde nav vienkārši vājāka; tā ir citāda. Atsevišķu citokīnu ražošana ir vērsta uz to, lai grūtniecības laikā netiktu uzsākta spēcīga reakcija pret mātes audiem, un pēc dzimšanas šis stāvoklis pakāpeniski mainās. Tieši tāpēc zīdaiņa infekcijas nereti norit ar netipiskām pazīmēm un bez izteikta drudža.

Bērnībā un pusaudža gados imūnatbilde kļūst pilnvērtīga, un iekaisuma reakcijas ir spilgtākas. Daļēji ar to skaidro, kāpēc vieni un tie paši vīrusi bērniem izraisa augstāku temperatūru nekā pieaugušajiem.

Gados vecākiem cilvēkiem novēro divas šķietami pretrunīgas parādības vienlaikus. No vienas puses, atbilde uz jaunu infekciju un uz vakcīnu ir lēnāka un vājāka. No otras puses, organismā pastāv pastāvīgs, vājš iekaisuma signālu fons, kas nesaistās ne ar kādu konkrētu infekciju. Šo stāvokli literatūrā apraksta kā ar novecošanu saistītu zemas pakāpes iekaisumu, un to pēta saistībā ar sirds un asinsvadu slimībām, trauslumu un vielmaiņas traucējumiem.

Ikdienas praksē atsevišķu citokīnu koncentrāciju gandrīz nekad nenosaka. Iemesls ir tas, ka tie darbojas vietēji un ļoti ātri tiek noārdīti, tāpēc asinīs izmērītais daudzums slikti atspoguļo to, kas patiesībā notiek audos. Audos var ritēt spēcīgs iekaisums, kamēr asins paraugs izskatās gandrīz normāls.

Tāpēc klīnikā izmanto netiešus rādītājus, kas atspoguļo citokīnu radītās sekas: C reaktīvo proteīnu, eritrocītu grimšanas ātrumu, feritīnu, prokalcitonīnu un asins ainas izmaiņas. Šie rādītāji ir stabilāki, lētāki un labāk pārbaudīti.

Atsevišķās situācijās konkrēta citokīna mērīšanai tomēr ir vieta, piemēram, vērtējot smagas sistēmiskas iekaisuma reakcijas intensīvajā terapijā vai specializētu diagnostiku retu imūnsistēmas slimību gadījumā. Pētniecībā izmanto metodes, kas vienā paraugā mēra daudzus citokīnus vienlaikus, kā arī paņēmienus, kas parāda, kura konkrētā šūna tos ražo.

Visbiežāk tos sajauc ar antivielām. Antiviela atpazīst un piesaista konkrētu svešu molekulu; citokīns neko neatpazīst, bet dod pavēli savām šūnām. Tās ir divas pilnīgi dažādas molekulu grupas ar dažādu uzbūvi un dažādu uzdevumu.

Otrs pārpratums ir uzskats, ka citokīni ir kaitīgi un ka veselīgi būtu tos samazināt. Bez citokīniem nav iespējama ne brūces sadzīšana, ne cīņa ar infekciju, ne asins šūnu veidošanās. Problēma nav to esamībā, bet nesamērībā.

Trešais ir termina citokīnu vētra pārlieku plaša lietošana. Par to sauc konkrētu, smagu, klīniski atpazīstamu stāvokli ar orgānu funkciju traucējumiem, nevis jebkuru stipru iekaisumu vai augstu temperatūru.

Ceturtais ir pieņēmums, ka uztura bagātinātāji var mērķtiecīgi mainīt noteiktu citokīnu līmeni vēlamajā virzienā. Uzturs, miegs un fiziskā slodze iekaisuma fonu ietekmē, bet šī ietekme ir plaša un nespecifiska, un ar to nevar aizstāt slimības ārstēšanu.