Citokīni un to signālu veidi

Visbiežāk lietotais dalījums balstās uz to, cik tālu no izdalīšanās vietas signāls nonāk. Tas nav tehniska detaļa: no attāluma atkarīgs gan efekta plašums, gan tas, vai citokīnu vispār var izmērīt asinīs.

Lielākā daļa citokīnu darbojas parakrīni un tuvu ražotājam. Tieši tāpēc asins analīze bieži neatspoguļo to, kas notiek iekaisuma perēklī: koncentrācija audos var būt augsta, bet līdz vispārējai asinsritei nonāk maz.

Praktiski šis dalījums arī izskaidro, kāpēc daļa citokīnu zāļu tiek ievadīta tieši audos vai locītavā, nevis vēnā. Ja signāls dabiski darbojas tuvā attālumā, tad arī tā bloķēšana vietēji var dot pietiekamu efektu ar mazāku ietekmi uz pārējo organismu.

Otrs dalījums balstās uz molekulu uzbūvi un uzdevumu. Šie nosaukumi ir tie, kas parādās izmeklējumu atbildēs un zāļu aprakstos, tādēļ ir vērts tos atpazīt.

• Interleikīni: plaša grupa, kas galvenokārt regulē leikocītu savstarpējo saziņu, nobriešanu un vairošanos.
• Interferoni: pretvīrusu aizsardzības molekulas, kas liek blakus šūnām sagatavoties vīrusa uzbrukumam.
• Audzēju nekrozes faktoru saime: spēcīgi iekaisuma ierosinātāji, kas var arī sākt šūnas ieprogrammētu nāvi.
• Hemokīni: virziena rādītāji, pa kuru gradientu leikocīti pārvietojas uz iekaisuma vietu.
• Koloniju stimulējošie faktori: kaulu smadzeņu darba paātrinātāji, kas palielina noteiktu asins šūnu ražošanu.
• Transformējošie augšanas faktori: bremzējoši signāli, kas noslēdz iekaisumu un vada audu rētošanos.

Citokīna receptors parasti sastāv no vairākām ķēdēm, kuras pēc citokīna piesaistes savienojas pārī. Šī pārveidošanās ieslēdz pie receptora piesaistītus fermentus, kas savstarpēji pievieno fosfātu grupas.

Klasiskais ceļš imūnsistēmā ir Janusa kināzes un signālu pārnesēju sistēma. Aktivētā kināze iezīmē signālu pārnesēja molekulu, tā savienojas pārī, nokļūst kodolā un tieši piesaistās gēnu regulējošiem apgabaliem. Rezultāts ir jaunu olbaltumvielu sintēze dažu stundu laikā.

Citi citokīni, piemēram, audzēju nekrozes faktors, izmanto kodolfaktora ceļu, kas izraisa plašu iekaisuma gēnu ieslēgšanos. Šie ceļi ir zāļu mērķi: kināžu inhibitori bloķē signālu jau šūnas iekšienē, savukārt monoklonālās antivielas notver citokīnu vēl pirms tas sasniedz receptoru.

Citokīnus mēdz iedalīt arī pēc virziena: vieni iekaisumu uzkurina, citi to slāpē. Veselā organismā abas grupas darbojas vienlaikus, un no to attiecības atkarīgs, vai reakcija būs samērīga.

Ja bremzējošie signāli neiedarbojas laikā, rodas nesamērīgs iekaisums. Tieši tā tiek skaidrota smaga sepses gaita un stāvoklis, ko sauc par citokīnu atbrīvošanās sindromu, kas var attīstīties pēc dažām modernām šūnu terapijām. Otrādā nobīde, kurā bremzējošie citokīni pārsvarā, ļauj audzēja šūnām izvairīties no imūnās uzraudzības.

Tikpat svarīgi kā ieslēgt signālu ir to laikus pārtraukt. Organismam ir vairāki neatkarīgi bremzēšanas mehānismi, un tieši to nepietiekama darbība izskaidro, kāpēc dažkārt iekaisums kļūst hronisks.

Pirmais mehānisms ir pati molekulas nestabilitāte: daudzi citokīni asinīs saglabājas īsu brīdi un tiek strauji noārdīti. Otrais ir šķīstošie receptori, kas atdalās no šūnas virsmas un peld asinīs, piesaistot citokīnu, pirms tas sasniedz mērķi. Trešais ir dabiskie receptoru antagonisti, kuri ieņem receptora vietu, bet signālu neraida.

Ceturtais mehānisms darbojas šūnas iekšienē. Pēc signāla saņemšanas šūna pati saražo bremzējošas olbaltumvielas, kas apslāpē kināžu darbību, un receptoru daļēji ievelk sevī. Tāpēc atkārtots tāda paša citokīna signāls tūlīt pēc pirmā rada daudz vājāku atbildi, un šī īpašība tiek ņemta vērā, plānojot zāļu ievades intervālus.

Ikdienas praksē atsevišķus citokīnus nosaka reti. Daudz biežāk mēra to darbības pēdas, jo tās ir stabilākas un lētāk nosakāmas.

1. Ārsts novērtē klīnisko ainu: drudzi, iekaisuma pazīmes, slimības gaitu.
2. Nosaka C reaktīvo olbaltumu, kura ražošanu aknās ierosina interleikīns 6.
3. Papildus izvērtē eritrocītu grimšanas ātrumu un pilnu asins ainu.
4. Ja nepieciešams, laboratorijā nosaka konkrētus citokīnus ar imūnfermentatīvo metodi vai daudzparametru paneli.
5. Pētniecībā izmanto plūsmas citometriju, kas rāda, kura šūna citokīnu ražo, nevis tikai tā daudzumu.

Pārmērīga vai nevietā vērsta citokīnu darbība ir daudzu hronisku slimību pamatā. Reimatoīdā artrīta gadījumā iekaisuma citokīni uztur locītavas apvalka iekaisumu un pakāpeniski noārda skrimsli; psoriāzes gadījumā citas citokīnu grupas paātrina ādas šūnu atjaunošanos.

Pretējā situācija ir iedzimti receptoru vai signālceļa defekti, kuru dēļ imūnā atbilde nenotiek. Šādi cilvēki slimo ar neparastām un atkārtotām infekcijām jau bērnībā, un tas ir imunologa uzdevums.

Ar citokīnu vadītām slimībām atkarībā no orgāna nodarbojas reimatologs, dermatologs, gastroenterologs vai imunologs, bet akūtu sepsi ārstē intensīvās terapijas komanda. Ja drudzis ilgst vairākas dienas bez skaidra iemesla, pievienojas izsitumi, locītavu pietūkums vai neizskaidrojams svara zudums, jāvēršas pie ģimenes ārsta.

Visbiežāk citokīnus jauc ar hormoniem. Robeža nav absolūta, taču hormonu parasti ražo specializēts dziedzeris un tas darbojas caur asinsriti, savukārt citokīnu ražo daudzas šūnu grupas un tā darbība pārsvarā ir vietēja un īslaicīga.

Otrā sajaukšana ir ar antivielām. Antiviela atpazīst un piesaistās svešai molekulai, bet citokīns neko neatpazīst: tas ir pavēles nesējs savējām šūnām. Trešā ir sajaukšana ar iekaisuma mediatoriem, piemēram, histamīnu vai prostaglandīniem, kas nav olbaltumvielas un darbojas daudz ātrāk, sekundēs, nevis stundās.

Populārajā saturā izplatīta ir doma, ka iekaisums ir jāapspiež pēc iespējas vairāk. Patiesībā citokīnu vadītais iekaisums ir aizsardzības darbarīks, un tā pilnīga izslēgšana atņem organismam spēju tikt galā ar infekciju. Tieši tādēļ cilvēkiem, kuri saņem bioloģiskās zāles pret noteiktu citokīnu, pirms terapijas pārbauda latentu tuberkulozi un ievēro īpašu vakcinācijas kārtību.

Otrs mazāk zināmais fakts ir tas, ka citokīni darbojas arī ārpus imūnsistēmas. Nervu sistēmā tos izdala glijas šūnas, un tie ietekmē sinapšu darbību, miegu un sāpju uztveri. Tas ir viens no skaidrojumiem, kāpēc ilgstošs iekaisums bieži vien nāk kopā ar apātiju, miega traucējumiem un koncentrēšanās grūtībām, kas nav izskaidrojamas ar pašu pamatslimību.