Kāda ir atšķirība starp apoptozi un nekrozi?

Apoptotiska šūna sarūk, nevis uzbriest. Hromatīns saraujas blīvos, tumšos gabalos pie kodola apvalka, kodols sadalās fragmentos, un šūnas virsma izvirza pūslīšus. Beigās šūna sadalās membrānā ietvertos gabaliņos, ko sauc par apoptotiskajiem ķermenīšiem.

Nekrotiska šūna uzbriest, tās citoplazma kļūst gaišāka un graudaināka, kodols vispirms saraujas, tad sadrūp un beidzot izgaist. Patologi šos posmus sauc par piknozi, karioreksi un kariolīzi. Ap nekrozes perēkli parasti redzama neitrofilo leikocītu uzkrāšanās.

Apoptozi izpilda fermentu grupa, ko sauc par kaspāzēm. Tās ir proteāzes, kas šūnā glabājas neaktīvā formā un aktivējas kaskādē. Iniciatorkaspāzes ieslēdz izpildītājkaspāzes, bet tās savukārt sašķeļ vairākus simtus mērķproteīnu, tostarp kodola apvalka un citoskeleta olbaltumvielas.

Ir divi galvenie ceļi. Iekšējais jeb mitohondriālais ceļš iedarbojas tad, kad šūna pati konstatē neatgriezenisku bojājumu, piemēram, DNS lūzumus. Bcl 2 saimes olbaltumvielu līdzsvars nosveras par labu tām, kas padara mitohondriju ārējo membrānu caurlaidīgu, citohroms c izplūst citoplazmā, veidojas apoptosoma un aktivējas kaspāze 9. Ārējais ceļš sākas, kad imūnsistēmas šūna vai citokīns pievienojas nāves receptoram šūnas virsmā, un aktivējas kaspāze 8.

Abi ceļi saplūst izpildītājkaspāzēs, no kurām vissvarīgākā ir kaspāze 3. Paralēli aktivējas fermenti, kas DNS sagriež regulāra garuma fragmentos, un tieši tāpēc apoptotiskas šūnas DNS elektroforēzē veido raksturīgas kāpnītes.

Svarīgi, ka visa šī kaskāde prasa enerģiju. Tieši tāpēc šūna, kurai strauji beidzas ATF krājumi, piemēram, pilnīgas išēmijas apstākļos, vienkārši nespēj nomirt ar apoptozi un iet nekrozes ceļu, pat ja sākotnējais signāls bija apoptozei.

Patoloģijā nekroze nav viens attēls, bet vairāki, un pēc izskata bieži var nojaust cēloni. Šo dalījumu izmanto ikdienas praksē, aprakstot biopsijas vai operācijas materiālu.

Atsevišķi jāpiemin, ka nekrozes veids bieži nosaka arī sekas. Koagulācijas nekroze parasti beidzas ar rētu, kolikvācijas nekroze smadzenēs atstāj šķidruma pildītu dobumu, bet kazeozā nekroze var gadiem saglabāties iekapsulēta, nekur neizzūdot.

• Koagulācijas nekroze: audu kontūras saglabājas, olbaltumvielas sarec; tipiska pēc infarkta lielākajā daļā orgānu.
• Kolikvācijas jeb sašķidrināšanās nekroze: audi pārvēršas šķidrā masā; raksturīga smadzenēm un strutainiem perēkļiem.
• Kazeozā nekroze: bālgana, biezpienveida masa; tipiska tuberkulozes granulomās.
• Taukaudu nekroze: aizkuņģa dziedzera fermenti sašķeļ apkārtējos taukus, veidojot ziepjveida pārkaļķojumus.
• Fibrinoīdā nekroze: asinsvadu sieniņā uzkrājas fibrīnam līdzīga masa; sastopama dažos imūnos vaskulītos.
• Gangrēna: plaša audu atmiršana, biežāk ekstremitātēs, ar vai bez baktēriju piejaukuma.

Apoptoze nav slimības pazīme. Auglim tā veido ķermeņa formu: starp pirkstiem esošās šūnas iet bojā, lai pirksti atdalītos, un liekās nervu šūnas, kas nav atradušas mērķi, tiek novāktas. Aizkrūts dziedzerī apoptoze iznīcina tos T limfocītus, kas atpazītu paša organisma audus, un tā ir viena no imūnās tolerances pamatmehānismiem.

Pieaugušajam apoptoze uztur līdzsvaru starp šūnu dalīšanos un bojāeju. Zarnu gļotādas šūnas, ādas epiderma, asinsrades šūnas un dzemdes gļotāda tiek atjaunotas nepārtraukti, un tieši apoptoze nodrošina, ka orgāns nepieaug.

Vecumā šis līdzsvars mainās. Dažos audos apoptoze kļūst aktīvāka nekā atjaunošanās, un attīstās atrofija; citos, piemēram, priekšdziedzerī, notiek pretējais.

Ja apoptoze notiek pārāk reti, izdzīvo šūnas, kurām vajadzēja iet bojā. Tas ir viens no audzēju attīstības pamatmehānismiem: mutācijas gēnā TP53 vai pārmērīga Bcl 2 saimes izdzīvošanas olbaltumvielu ražošana ļauj bojātai šūnai turpināt dalīties. Līdzīgi nepietiekama autoreaktīvu limfocītu apoptoze veicina autoimūnas slimības.

Ja apoptoze notiek pārāk bieži, audi zaudē šūnas. Tas raksturīgs neirodeģeneratīvām slimībām, dažām sirds muskuļa slimībām un HIV infekcijas gaitā, kad samazinās CD4 limfocītu skaits.

Nekrozes klīniskie piemēri ir tiešāki: miokarda infarkts, insults, apdegums, saspiešanas trauma, smaga infekcija. Ar tiem strādā kardiologs, neirologs, ķirurgs vai intensīvās terapijas ārsts atkarībā no skartā orgāna, bet audu izmaiņas apraksta patologs.

Praktiski tas nozīmē, ka viens un tas pats orgāns var ciest abos veidos. Aknās, piemēram, hronisks vīrushepatīts galvenokārt izraisa atsevišķu hepatocītu apoptozi, bet smaga saindēšanās ar paracetamolu pārsvarā izraisa plašu nekrozi. Klīniskā aina, analīžu izmaiņu ātrums un ārstēšanas taktika šajos gadījumos atšķiras.

Audu paraugā abus procesus vispirms vērtē parastā gaismas mikroskopā ar hematoksilīna un eozīna krāsojumu. Papildu metodes izmanto tad, kad vajag apstiprināt apoptozi konkrēti.

Asinīs mēra nevis apoptozi, bet nekrozes sekas: bojāto šūnu saturs nonāk asinsritē. Sirds muskuļa bojājumu norāda troponīns, plašu muskuļu sabrukšanu kreatīnkināze un mioglobīns, vispārēju šūnu bojājumu laktātdehidrogenāze.

Attēldiagnostikā nekrozi var netieši redzēt. Smadzeņu insultā agrīnas izmaiņas atklāj magnētiskās rezonanses difūzijas režīms, bet audzēja nekrotisko centru ar kontrastvielu iezīmē datortomogrāfijā vai magnētiskajā rezonansē.

1. Histoloģiskais krāsojums parāda šūnas formu un kodola izmaiņas.
2. TUNEL metode iezīmē DNS fragmentu galus, kas raksturīgi apoptozei.
3. Imūnhistoķīmija uz aktivētu kaspāzi 3 apstiprina apoptozes izpildes fāzi.
4. Plūsmas citometrija ar aneksīnu V un vitālo krāsvielu atšķir agrīnu apoptozi no nekrozes šūnu suspensijā.
5. Asins bioķīmiskie marķieri norāda uz nekrozes apjomu konkrētā orgānā.

Pirmais pārpratums ir autofāgija. Tā nav nāves veids, bet gan šūnas iekšējā pārstrādes sistēma, kurā bojātas organellas tiek iekapsulētas un sašķeltas. Autofāgija bieži ir izdzīvošanas mēģinājums, un tikai retos gadījumos tā noved pie šūnas bojāejas.

Otrais ir nekroptoze. Pēc izskata tā ir nekroze ar membrānas plīsumu, bet to vada precīza signālu kaskāde ar RIPK1, RIPK3 un MLKL olbaltumvielām. Tāpat regulēta ir piroptoze, kurā gazdermīns veido poras membrānā un izdalās iekaisuma citokīni, un ferroptoze, kas atkarīga no dzelzs un lipīdu oksidācijas.

Trešais ir apoptozei sekojošā sekundārā nekroze. Ja apoptotiskos ķermenīšus laikus nesavāc, tie tomēr atveras un izraisa iekaisumu. Tieši šis mehānisms tiek saistīts ar sistēmiskās sarkanās vilkēdes attīstību.

Apoptotiska šūna nav pasīvs upuris. Tā aktīvi izsūta divu veidu signālus. „Atrodi mani" signāli ir mazas molekulas, kas piesaista makrofāgus no attāluma. „Apēd mani" signāls ir fosfatidilserīns, fosfolipīds, kas normāli atrodas tikai membrānas iekšpusē un apoptozes laikā tiek pārvietots uz ārpusi.

Tieši uz šo pārvietošanos balstās aneksīna V tests. Un tieši šī savākšana, ko sauc par eferocitozi, ir iemesls, kāpēc apoptoze nerada iekaisumu: makrofāgs, aprijis apoptotisku šūnu, sāk izdalīt pretiekaisuma vielas.

No tā izriet negaidīts secinājums: iekaisuma trūkums apoptozē nav tikai membrānas nebojātības nopelns, bet aktīvi uzturēts stāvoklis. Ja savākšanas mehānisms ir traucēts, tas pats apoptozes vilnis var kļūt par iekaisuma avotu.