Dopamīna receptori: veidi, funkcijas un slimības

Iedalījums divās saimēs radās pirms tam, kad tika atklāti visi pieci gēni, un tas ir izrādījies pārsteidzoši noturīgs, jo atbilst reālai bioloģiskai atšķirībai. D1 un D5 ir ļoti līdzīgi savā starpā, tāpat kā savstarpēji līdzīgi ir D2, D3 un D4.

Praksē tas nozīmē, ka zāles reti iedarbojas tikai uz vienu receptoru. Vairums vielu, ko lieto neiroloģijā un psihiatrijā, ietekmē visu saimi, un daudzas turklāt saistās arī ar serotonīna, adrenalīna vai histamīna receptoriem, kas izskaidro plašo blakusparādību spektru.

D3 un D4 ir izteiktāk sakoncentrēti smadzeņu apgabalos, kas saistīti ar emocijām un motivāciju, nevis ar kustību vadību. Tieši tāpēc zāļu izstrādē ilgstoši meklēti savienojumi, kas iedarbotos selektīvi uz tiem, cerībā mazināt kustību blakusparādības.

Dopamīnu ražojošo šūnu smadzenēs ir salīdzinoši maz, bet to izaugumi sazarojas ļoti plaši. Tāpēc runa ir par dažiem skaidri aprakstītiem ceļiem, no kuriem katram ir sava funkcija un sava tipiska slimība.

Melnās vielas (substantia nigra) šūnas sūta izaugumus uz svītraino ķermeni (corpus striatum) un nodrošina kustību sākšanu. Vidussmadzeņu vēdera daļas šūnas sūta izaugumus uz limbisko sistēmu un pieres daivas garozu, un tie ir saistīti ar motivāciju, mācīšanos un darba atmiņu. Hipotalāma šūnas sūta dopamīnu uz hipofīzi, kur tas darbojas kā prolaktīna bremze.

Ārpus smadzenēm nozīmīgs punkts ir smadzeņu stumbra apgabals, kas uzrauga asinīs esošās vielas un iedarbina vemšanu. Tā receptori atrodas ārpus asins un smadzeņu barjeras, tāpēc pretvemšanas zāles var darboties, pat ja tās smadzenēs neiekļūst.

• Melnā viela un svītrainais ķermenis: kustību sākšana un apturēšana.
• Vidussmadzeņu vēdera daļa un limbiskā sistēma: atalgojums, motivācija, jaunuma vērtēšana.
• Pieres daivas garoza: darba atmiņa, uzmanības noturēšana, plānošana.
• Hipotalāms un hipofīze: prolaktīna izdales bremzēšana.
• Nieres un asinsvadi: nātrija izvade un asinsvadu tonusa regulēšana.

Bazālajos kodolos ir divi paralēli ceļi. Tiešais ceļš, kura šūnas nes galvenokārt D1 receptorus, atļauj kustību. Netiešais ceļš, kura šūnas nes D2 receptorus, to bremzē. Dopamīns vienlaikus ierosina pirmo un kavē otro, un tieši šīs divējādās iedarbības rezultātā kustība tiek atļauta.

Tas izskaidro, kāpēc dopamīna trūkums dod tik raksturīgu ainu: kustības kļūst lēnas un sīkas, sākt tās ir grūti, seja nekustīga, rokstiņš sīks. Nav paralīzes, ir grūtības kustību palaist.

Pretējā galā ir pārmērīga dopamīna iedarbība vai receptoru pārjutība, kas dod nevaldāmas, liekas kustības. Tāda ir gan hronisku dopamīna bloķējošu zāļu vēlīna blakusparādība, gan ilgstošas Parkinsona slimības terapijas blakusparādība zāļu iedarbības virsotnē.

Vislabāk pētītā ir dopamīna loma mācīšanās procesā. Dopamīnu ražojošās šūnas nereaģē vienkārši uz patīkamu notikumu, bet gan uz atšķirību starp gaidīto un notikušo: ja iznākums ir labāks par gaidīto, izdale palielinās, ja sliktāks, tā krītas zem pamatlīmeņa. Šis signāls maina sinapšu stiprumu un tādējādi maina turpmāko uzvedību.

Pieres daivas garozā dopamīna iedarbība caur D1 receptoriem ir nepieciešama, lai neironu grupas noturētu informāciju aktīvu dažas sekundes, kamēr tā tiek izmantota. Gan pārāk zems, gan pārāk augsts līmenis darba atmiņu pasliktina, tāpēc runa ir par optimumu, nevis par principu, ka vairāk ir labāk.

Hipofīzē dopamīns darbojas neparasti: tas ir viens no retajiem gadījumiem, kad hipotalāma signāls hormona izdali nevis rosina, bet pastāvīgi bremzē. Tāpēc jebkas, kas šo bremzi noņem, paaugstina prolaktīna līmeni, un otrādi, dopamīna receptoru ierosinātāji ir galvenā prolaktīnu ražojošu hipofīzes audzēju ārstēšana.

Dopamīna receptoru darbības traucējumi reti nozīmē bojātu pašu receptoru. Daudz biežāk mainās vai nu dopamīna daudzums, vai receptoru skaits un jutība kā pielāgošanās ilgstošam pārmērīgam vai nepietiekamam signālam.

Ilgstoša receptoru bloķēšana liek šūnai to skaitu palielināt, un tad pēkšņa zāļu pārtraukšana var dot pastiprinātu atbildi. Tieši tāpēc dopamīnu ietekmējošu zāļu lietošanu nedrīkst pārtraukt strauji un pašrocīgi; jebkuras izmaiņas jāsaskaņo ar ārstējošo ārstu.

Ar kustību traucējumiem nodarbojas neirologs, ar psihozēm un uzvedības traucējumiem psihiatrs, bet ar paaugstinātu prolaktīnu un hipofīzes audzējiem endokrinologs. Bieži nepieciešama šo speciālistu sadarbība, jo vienas jomas ārstēšana rada otras jomas simptomus.

• Parkinsona slimība: iet bojā dopamīnu ražojošās melnās vielas šūnas, receptori sākotnēji ir neskarti.
• Zāļu izraisīts parkinsonisms: simptomi līdzīgi, bet cēlonis ir D2 receptoru bloķēšana, un tie bieži atgriežas pēc zāļu maiņas.
• Vēlīnā diskinēzija: nevaldāmas mutes un sejas kustības pēc ilgstošas bloķējošu zāļu lietošanas.
• Paaugstināts prolaktīns: menstruālā cikla traucējumi, piena izdalīšanās, dzimumtieksmes mazināšanās.
• Impulsu kontroles traucējumi: azartspēles vai pārmērīga iepirkšanās kā dopamīna ierosinātāju blakusparādība.

Tieši izmērīt receptoru darbību ikdienas praksē nav iespējams: asins analīzē dopamīna līmenis smadzenēs neatspoguļojas. Tāpēc diagnostika balstās uz simptomiem, un attēldiagnostika kalpo šaubu gadījumiem.

Kodolmedicīnas izmeklējums ar vielu, kas piesaistās dopamīna pārnesēja olbaltumvielai nerva galiņos, parāda, vai dopamīnu ražojošie izaugumi svītrainajā ķermenī ir saglabāti. Tas palīdz atšķirt patiesu dopamīnu ražojošo šūnu bojāeju no stāvokļiem, kuros šūnas ir veselas, piemēram, no zāļu izraisīta parkinsonisma vai esenciāla trīcēšanas.

Endokrīnajā virzienā galvenais rādītājs ir prolaktīns asinīs, ko vērtē kopā ar lietotajām zālēm un, ja nepieciešams, ar hipofīzes magnētiskās rezonanses izmeklējumu. Psihiatrijā objektīvu receptoru testu nav, tāpēc ārstēšanu vada pēc simptomiem, blakusparādībām un, dažām zālēm, zāļu koncentrācijas asinīs.

1. Simptomu un zāļu saraksta rūpīga izvērtēšana, meklējot dopamīnu bloķējošas vielas.
2. Neirologa klīniskā izmeklēšana: kustību ātrums, muskuļu tonuss, trīce, gaita.
3. Prolaktīna un citu hormonu noteikšana, ja ir endokrīnas sūdzības.
4. Kodolmedicīnas izmeklējums nerva galiņu vērtēšanai neskaidros gadījumos.
5. Ārstēšanas mēģinājums un atbildes novērtēšana laika gaitā.

Sabiedrībā dopamīnu dēvē par baudas vielu, bet pētījumi rāda, ka tā loma ir vairāk saistīta ar gribēšanu un mācīšanos nekā ar pašu patikas sajūtu. Dzīvnieki ar traucētu dopamīna sistēmu joprojām spēj sajust baudu, bet nepieliek pūles, lai to iegūtu. Praktiski tas nozīmē, ka tā sauktā dopamīna badošanās populārajos padomos balstās uz nepareizi saprastu mehānismu.

Otrs pārpratums ir domāt, ka visi dopamīna receptoru ietekmētāji iedarbojas uz smadzenēm. Daļa zāļu ir speciāli veidotas tā, lai neiekļūtu smadzenēs, un tieši tāpēc tās var mazināt sliktu dūšu, neradot kustību blakusparādības.

Trešais, un varbūt praktiskākais, ir tas, ka dopamīns nedarbojas tikai sinapsē. Liela daļa signāla izplatās difūzi starpšūnu telpā un sasniedz receptorus arī tālāk no izdales vietas. Tāpēc dopamīna sistēma drīzāk regulē visa apgabala noskaņojumu, nevis pārraida precīzas ziņas no punkta uz punktu, un tāpēc tās ietekmi nevar izslēgt vai ieslēgt lokāli bez sekām citur.