Imūnglobulīna smagā ķēde

Ķēdes sākumā atrodas viens mainīgais domēns, ko apzīmē ar VH. Tajā ir trīs īsi posmi, kuros aminoskābju secība atšķiras visvairāk. Tos sauc par komplementaritāti nosakošajiem reģioniem, un tieši tie kopā ar vieglās ķēdes attiecīgajiem posmiem veido virsmu, kas pieskaras antigēnam. Pārējā mainīgā domēna daļa kalpo par karkasu, kas šos posmus notur pareizā telpiskā stāvoklī.

Tālāk seko nemainīgie domēni. Vairumam klašu to ir trīs, bet IgM un IgE smagajās ķēdēs to ir četri, un šajās klasēs elastīgā eņģes daļa ir aizstāta ar papildu domēnu. Eņģe (regio flexibilis) atrodas starp pirmo un otro nemainīgo domēnu un ļauj abiem zariņiem pagriezties, kas ir svarīgi, lai antiviela varētu vienlaikus satvert divus antigēna punktus.

Ķēdes apakšējā daļa, ko sauc par Fc fragmentu, satur saistīšanās vietas komplementa sistēmas pirmajam komponentam un imūnsistēmas šūnu Fc receptoriem. Šeit atrodas arī pastāvīga ogļhidrātu piesaistes vieta, un tieši šī cukuru struktūra būtiski ietekmē, cik spēcīgi antiviela piesaista šūnas.

• VH: mainīgais domēns ar trim antigēnu atpazīstošiem posmiem.
• CH1: pirmais nemainīgais domēns, kas satur vieglo ķēdi.
• Eņģes daļa: elastīgs posms, kas ļauj zariņiem kustēties.
• CH2 un CH3: Fc fragments, kas saistās ar komplementu un Fc receptoriem.
• Papildu domēns CH4 IgM un IgE ķēdēs elastīgās eņģes vietā.

Cilvēka genomā nav atsevišķa gēna katrai iespējamai antivielai. Smagās ķēdes lokusā ir daudz atsevišķu gēnu segmentu, kas B limfocīta nobriešanas laikā tiek nejauši savienoti. Smagajai ķēdei izmanto trīs veidu segmentus, ko apzīmē ar V, D un J, kamēr vieglajai ķēdei pietiek ar diviem.

Savienošanās notiek neprecīzi, un savienojuma vietā tiek pievienotas vai noņemtas atsevišķas nukleotīdu virknes. Tieši šī neprecizitāte, nevis pati segmentu kombinācija, rada lielāko daļu dažādības, jo antigēna atpazīšanā izšķirošais posms atrodas tieši šajā savienojuma vietā.

Pēc tam, kad B limfocīts limfmezglā ir saticis savu antigēnu, notiek otrais dažādības solis. Īpašs ferments ievada mērķtiecīgas mutācijas tieši mainīgajā daļā, un šūnas, kuru antivielas pēc mutācijas saistās ciešāk, tiek atlasītas turpmākai vairošanai. Tā antivielu kvalitāte imūnās atbildes laikā pakāpeniski uzlabojas.

1. Nenobriedis B limfocīts kaulu smadzenēs savieno D un J segmentus.
2. Tam pievieno V segmentu, un savienojuma vietā notiek neprecīza nukleotīdu pievienošana.
3. Ja ķēde ir derīga, šūna pārtrauc otrās hromosomas pārkārtošanu un pievieno vieglo ķēdi.
4. Šūna iziet pārbaudi pret pašu organisma antigēniem un nonāk asinsritē.
5. Pēc antigēna satikšanas limfmezglā notiek mērķtiecīgas mutācijas un atlase.
6. Klases maiņas rezultātā tā pati mainīgā daļa tiek savienota ar citu nemainīgo daļu.

Visas piecas klases atšķiras nevis ar antigēna atpazīšanu, bet ar to, kas notiek pēc saistīšanās. Viena un tā pati mainīgā daļa organismā var secīgi parādīties vairākās klasēs, jo klases maiņa nemaina atpazīšanas daļu.

Viens un tas pats smagās ķēdes gēns var radīt divus dažādus produktus atkarībā no tā, kā tiek apstrādāts tā pārrakstītais teksts. Ja ķēdes galā paliek caur membrānu ejošs posms, molekula paliek piestiprināta šūnas virsmai un darbojas kā B limfocīta receptors. Ja šis posms tiek izgriezts, molekula tiek izdalīta ārā kā brīva antiviela.

Tas izskaidro, kā viena šūna spēj vispirms izmantot antivielu kā antenu, ar kuru meklēt antigēnu, un pēc tam, pārvēršoties par plazmas šūnu, to pašu molekulu ražot lielos daudzumos izdalīšanai.

Plazmas šūna šajā ziņā ir ārkārtīgi specializēta: tās citoplazmā dominē endoplazmatiskais tīkls, un praktiski visa šūnas jauda ir veltīta vienas vienīgas antivielas ražošanai. Tieši tāpēc šo šūnu klona ļaundabīga pārvēršanās rada asinīs viena veida olbaltumvielas pārpilnību, ko var ieraudzīt jau parastā olbaltumvielu elektroforēzē.

Antigēna saistīšana pati par sevi neiznīcina neko. Bakteriju vai vīrusa likteni nosaka tas, kas notiek ar antivielas apakšējo daļu, un šī daļa katrai klasei atšķiras. Tāpēc organisms vienu un to pašu atpazīšanu var izmantot pavisam dažādiem mērķiem, mainot klasi.

Fc daļa spēj piesaistīt komplementa sistēmas pirmo komponentu un uzsākt kaskādi, kas caurdur baktērijas apvalku. Tā var pieķerties fagocitējošas šūnas receptoram, un tad mikrobs kļūst daudz vieglāk aprijams. Tā var aktivēt dabiskās galētājšūnas, kas iznīcina ar antivielām apklātu šūnu.

Vēl viena Fc daļas funkcija bieži paliek nepamanīta: tā saistās ar īpašu receptoru, kas IgG molekulas uzņem šūnā un atdod atpakaļ asinīs, nevis nogādā sašķelšanai. Tieši šī pārstrādes sistēma izskaidro, kāpēc IgG saglabājas asinīs daudz ilgāk nekā vairums citu olbaltumvielu, un kāpēc mātes antivielas jaundzimušo aizsargā pirmajos dzīves mēnešos.

Viena problēmu grupa ir ražošanas trūkums. Ja B limfocītu attīstība apstājas pirms derīgas smagās ķēdes izveides, antivielu praktiski nav, un bērnam jau pirmajā dzīves gadā atkārtojas smagas bakteriālas infekcijas. Ja traucēta ir klases maiņa, organisms spēj ražot tikai IgM, bet ne IgG vai IgA. Atsevišķa un daudz biežāka situācija ir izolēts IgA trūkums, kas daļai cilvēku norit bez simptomiem.

Otra grupa ir pārprodukcija. Multiplās mielomas gadījumā viens plazmas šūnu klons ražo lielu daudzumu vienādu molekulu. Retos gadījumos šūna ražo tikai smago ķēdi bez vieglās, un šo stāvokli sauc par smago ķēžu slimību. Daudzās limfomās un mielomās smagās ķēdes gēnu lokuss ir iesaistīts hromosomu pārvietojumos, kas nejauši nostāda audzēju veicinošu gēnu spēcīga pastiprinātāja kontrolē.

Imūndeficītus izmeklē klīniskais imunologs, bieži kopā ar bērnu ārstu. Plazmas šūnu un limfoīdo audzēju jomā strādā hematologs. Pie ārsta jādodas, ja infekcijas atkārtojas neparasti bieži vai norit smagi, ja ilgstoši nepāriet kaulu sāpes vai anēmija, ja bez iemesla samazinās svars vai ja asinsanalīzēs atkārtoti redzamas neizskaidrojamas olbaltumvielu izmaiņas.

• Atkārtotas smagas bakteriālas infekcijas bērnam: iespējams antivielu ražošanas defekts.
• Tikai IgM klātbūtne bez IgG un IgA: traucēta klases maiņa.
• Vienveidīgs olbaltumvielu pīķis asinīs: plazmas šūnu klona pazīme.
• Kaulu sāpes, anēmija un nieru darbības pasliktināšanās kopā: jāizmeklē mielomas virzienā.
• Reakcijas asins preparātu pārliešanas laikā cilvēkam ar zināmu IgA trūkumu.

Pirmais solis parasti ir katras klases koncentrācijas noteikšana asins serumā. Tā parāda, vai antivielu ir pārāk maz vai pārāk daudz, bet neatbild uz jautājumu, vai tās nāk no viena klona.

Klonalitāti atklāj olbaltumvielu elektroforēze, kurā vienveidīgas molekulas parādās kā šaurs papildu joslas pīķis. To precizē ar imūnfiksāciju, kas nosaka, kura smagā ķēde un kura vieglā ķēde veido šo pīķi. Papildus mēra brīvo vieglo ķēžu attiecību, jo daļā gadījumu klons ražo tikai vieglās ķēdes.

Audos un kaulu smadzenēs izmanto imūnhistoķīmiju un plūsmas citometriju. Ja arī pēc tam paliek šaubas, veic smagās ķēdes gēnu pārkārtojuma molekulāru izmeklēšanu: viena vienāda pārkārtojuma pārsvars liecina par vienu klonu, bet daudzveidīgs attēls par reaktīvu, nevis audzēja procesu.

Biežākais jēdzienu sajaukums ir starp smago ķēdi un brīvajām vieglajām ķēdēm. Analīzē „brīvās vieglās ķēdes" runa ir par mazākajām molekulām, kas izdalās asinīs pārpalikumā un var bojāt nieres. Smago ķēžu slimība ir cita, daudz retāka situācija. Otrs sajaukums ir ar miozīna smago ķēdi muskuļos: nosaukums ir līdzīgs, bet nekādas radniecības ar imūnsistēmu nav.

Trešais pārpratums attiecas uz „smago" kā spēcīgo. Vieglā ķēde antigēna atpazīšanā piedalās pilnvērtīgi, un tās trīs mainīgie posmi ir tikpat svarīgi kā smagās ķēdes posmi. Atšķirība ir uzdevumu sadalījumā, nevis nozīmībā.

Visbeidzot, mazāk zināms fakts par praktisko medicīnu: dažādām IgG apakšklasēm ir atšķirīga spēja aktivēt komplementu un piesaistīt šūnas, un tieši tāpēc terapeitisko antivielu izstrādē smagās ķēdes nemainīgo daļu izvēlas apzināti. Ja mērķis ir iznīcināt šūnu, izvēlas ķēdi ar spēcīgu darbību, bet, ja mērķis ir tikai bloķēt molekulu, izvēlas tādu, kas imūnsistēmu praktiski neiesaista.