Kas ir imūnglobulīna vieglā ķēde?

Vieglā ķēde sastāv no diviem imūnglobulīna tipa domēniem. Pirmais ir mainīgais domēns, ko apzīmē ar VL, otrs ir nemainīgais domēns jeb CL. Katrs domēns ir veidots kā divu pretēji vērstu beta slāņu sviestmaize, ko stabilizē iekšēja disulfīdsaite. Šo telpisko motīvu sauc par imūnglobulīna locījumu, un tas atkārtojas ne tikai antivielās, bet arī daudzās citās imūnsistēmas olbaltumvielās.

Mainīgajā domēnā ir trīs īpaši dažādas cilpas, ko sauc par komplementaritāti noteicošajiem reģioniem. Kopā ar trim līdzīgām smagās ķēdes cilpām tās veido sešas cilpas, kas apņem antigēnu. Vieglās ķēdes ieguldījums saistīšanā ir neliels salīdzinājumā ar smago ķēdi, bet tieši tas bieži nosaka saistīšanās precizitāti un to, cik labi antiviela atšķir līdzīgas molekulas.

Nemainīgais domēns ir tas, pēc kura laboratorijā nosaka, vai ķēde ir kapa vai lambda. Šo domēnu atpazīst specifiskas antiserumu reaģentu sistēmas, un uz tā balstās gan imunofiksācija, gan plūsmas citometrija.

Gēni, kas kodē abas ķēžu klases, atrodas dažādās hromosomās: kapa ķēdes gēnu kopa ir otrajā hromosomā, lambda ķēdes gēnu kopa divdesmit otrajā. Smago ķēžu gēni atrodas četrpadsmitajā hromosomā.

Cilvēka organisms nevar glabāt atsevišķu gēnu katrai iespējamai antivielai, tāpēc daudzveidība tiek radīta nevis pārmantota. Kaulu smadzenēs nobriestoša B limfocīta gēnos tiek pārkārtoti atsevišķi gēnu segmenti, un no ierobežota segmentu skaita rodas milzīgs kombināciju skaits.

Vieglās ķēdes gadījumā pārkārtošanās ir vienkāršāka nekā smagajai ķēdei, jo tajā piedalās tikai divi segmentu veidi, nevis trīs. Process ir stingri sakārtots laikā, un, ja pirmais mēģinājums neizdodas, šūna mēģina vēlreiz ar nākamo gēnu kopiju.

1. Kaulu smadzenēs nenobriedis B limfocīts vispirms pārkārto smagās ķēdes gēnus.
2. Ja izveidojas darbotiesspējīga smagā ķēde, šūna sāk pārkārtot kapa ķēdes gēnus vienā hromosomā.
3. Ja pirmais mēģinājums nav sekmīgs, tiek izmantota otrā kapa gēnu kopija.
4. Ja arī tas neizdodas, kapa gēnu apvidus tiek izslēgts un šūna pārslēdzas uz lambda gēniem.
5. Kad izveidojas funkcionāla ķēde, pārējā pārkārtošanās tiek apturēta, tāpēc katra šūna ražo tikai viena veida vieglo ķēdi.
6. Saskarē ar antigēnu limfmezglos mainīgajos domēnos notiek papildu punktveida mutācijas, kas uzlabo saistīšanās stiprumu.

Praksē abi tipi darbojas līdzvērtīgi, bet klīniski tie uzvedas atšķirīgi. Kapa ķēdes asinīs sastopamas biežāk, tāpēc arī lielākā daļa monoklonālo slimību ir kapa tipa. Lambda tipa ķēdes biežāk saistās ar amiloīda šķiedru veidošanos audos.

Atsevišķi jāatceras, ka brīvo ķēžu izvadīšana no organisma notiek caur nierēm, un kapa ķēdes asinīs lielākoties atrodas kā atsevišķas molekulas, bet lambda ķēdes mēdz veidot pārus. Tāpēc lambda ķēdes filtrējas lēnāk, un normālā brīvo ķēžu attiecība asinīs nav viens pret vienu.

Pilnā antivielā vieglajai ķēdei ir divi uzdevumi. Pirmais ir tiešs līdzdalība antigēna atpazīšanā. Otrais ir strukturāls: bez vieglās ķēdes smagā ķēde nespēj pareizi salocīties un tiek aizturēta šūnas iekšienē. Tieši šī iemesla dēļ nobriestošs B limfocīts pārbauda smagās ķēdes derīgumu, savienojot to ar pagaidu aizstājējķēdi, un tikai pēc tam pāriet pie īstās vieglās ķēdes izveides.

Antiviela organismā var darboties divējādi. Tā var atrasties uz B limfocīta virsmas kā receptors, kas gaida savu antigēnu, vai arī tikt izdalīta asinīs un audu šķidrumos kā brīvi peldoša molekula, kas svešķermeni piesaista, neitralizē un iezīmē iznīcināšanai. Abos gadījumos vieglā ķēde ir tā pati.

Plazmas šūnas vieglās ķēdes ražo nedaudz vairāk, nekā nepieciešams smago ķēžu salikšanai. Pārpalikums nonāk asinīs kā brīvās vieglās ķēdes, un veselam cilvēkam nieres tās ātri filtrē un proksimālie kanāliņi uzsūc un sadala. Tāpēc veselā organismā brīvo ķēžu līmenis asinīs ir zems un urīnā tās praktiski nenonāk.

Ja kāds plazmas šūnu klons sāk nekontrolēti vairoties, tas ražo lielu daudzumu vienveidīgu ķēžu. Daļa slimību ražo pilnu antivielu, daļa tikai vieglās ķēdes. Brīvo ķēžu pārpalikums pārslogo nieru kanāliņus, un no tā izriet lielākā daļa bojājumu.

Nieru bojājums var izpausties vairākos veidos. Ķēdes var izgulsnēties kanāliņos kopā ar olbaltumvielu un veidot cilindrus, kas kanāliņus aizsprosto. Tās var tieši bojāt kanāliņu šūnas un izraisīt Fankoni tipa traucējumus. Tās var nogulsnēties bazālajās membrānās vai pārveidoties amiloīda šķiedrās, kas tālāk skar sirdi, nervus, aknas un zarnas.

Sistēmiska amiloidoze, kuras pamatā ir vieglās ķēdes, ir īpaši mānīga, jo pirmās sūdzības bieži ir nespecifiskas: nogurums, pietūkušas kājas, elpas trūkums, mēles palielināšanās, nejutīgums pēdās. Sirds iesaiste nosaka prognozi.

Ja cilvēkam ir neizskaidrojams nieru darbības pasliktinājums kopā ar olbaltumvielu urīnā, anēmiju, kaulu sāpēm vai paaugstinātu kalcija līmeni, nepieciešama neatliekama izmeklēšana; šie simptomi kopā ir iemesls vērsties pie ārsta bez gaidīšanas.

• Multiplā mieloma un tās vieglo ķēžu forma.
• Sistēmiska vieglo ķēžu amiloidoze ar sirds, nieru un nervu iesaisti.
• Vieglo ķēžu nogulsnēšanās slimība nierēs.
• Mielomas cilindru nefropātija ar strauju nieru mazspēju.
• Nenoteikta monoklonāla gammapātija, kas ir biežs un parasti nekaitīgs stāvoklis, bet prasa novērošanu.
• Valdenstrēma makroglobulinēmija un daļa B šūnu limfomu.

Izmeklēšana parasti sākas ar asins seruma olbaltumvielu elektroforēzi, kurā monoklonāls olbaltums parādās kā šaura josla. Tālāk veic imunofiksāciju, kas pasaka, kāda veida smagā un vieglā ķēde šo joslu veido. Trešais un jutīgākais izmeklējums ir brīvo vieglo ķēžu noteikšana serumā ar kapa un lambda attiecības aprēķinu.

Urīnā vieglās ķēdes nosaka diennakts urīna paraugā ar elektroforēzi un imunofiksāciju. Ļoti svarīgi ir zināt, ka parastā urīna teststrēmele šīs olbaltumvielas praktiski neuzrāda, jo reaģents ir jutīgs galvenokārt pret albumīnu. Tāpēc normāls ātrais urīna tests neizslēdz vieglo ķēžu izdalīšanos, un tas ir viens no biežākajiem diagnostikas kavējumu iemesliem.

Audu līmenī klonālumu vērtē ar plūsmas citometriju un imūnhistoķīmiju: ja šūnu populācijā gandrīz visas šūnas nes vienu un to pašu ķēdes veidu, runā par vieglo ķēžu ierobežojumu, kas ir klonāla audzēja pazīme. Amiloidozes apstiprināšanai nepieciešama audu biopsija ar īpašu krāsojumu un tālāku amiloīda tipa noteikšanu.

Ar šādiem pacientiem strādā hematologs, nieru bojājuma gadījumā nefrologs, sirds iesaistes gadījumā kardiologs. Ģimenes ārsta uzdevums ir savlaicīgi nozīmēt pamata izmeklējumus un nosūtīt tālāk.

Pirmais pārpratums ir nosaukumā. Vārds viegls šeit attiecas tikai uz molekulas masu, nevis uz slimības smagumu; vieglo ķēžu slimības var būt ļoti smagas.

Otrais pārpratums ir jaukšana ar citām mazām olbaltumvielām urīnā. Beta divi mikroglobulīns un alfa viens mikroglobulīns arī parādās, ja bojāti nieru kanāliņi, bet tie nav monoklonāli un neliecina par audzēju.

Trešais pārpratums ir pieņēmums, ka atrasta monoklonāla vieglā ķēde vienmēr nozīmē mielomu. Nenoteikta monoklonāla gammapātija ir daudz biežāka, īpaši gados vecākiem cilvēkiem, un lielākajai daļai šo cilvēku slimība nekad neattīstās; tomēr tā prasa regulāru novērošanu.

Visinteresantākā vieglo ķēžu īpašība klīnikā ir to ļoti īsais mūžs asinīs. Vesela cilvēka nieres tās filtrē ātri, tāpēc brīvo ķēžu līmenis mainās daudz straujāk nekā pilnas antivielas līmenis, kuras uzturēšanās laiks asinīs mērāms nedēļās. Tas nozīmē, ka brīvo ķēžu rādītājs reaģē uz ārstēšanu jau dienu un nedēļu laikā, un tieši tāpēc to izmanto ātrai terapijas efekta novērtēšanai.

Otrs mazāk zināms fakts ir tas, ka brīvo ķēžu līmenis asinīs pieaug arī tad, ja nieres vienkārši strādā sliktāk, bez jebkāda audzēja. Tāpēc svarīgs ir ne tik daudz absolūtais skaitlis, cik kapa un lambda attiecība, un nieru mazspējas gadījumā lieto paplašinātas atsauces robežas. Šīs nianses nezināšana ir bieža nepamatotu izmeklējumu cēlonis.

Trešais punkts attiecas uz mūsdienu ārstēšanu. Daļa jauno pretvēža zāļu ir izstrādātas, izmantojot tieši antivielu uzbūvi, un vieglās ķēdes mainīgais domēns ir viens no būvblokiem, no kā veido gan divējādi saistošās antivielas, gan ģenētiski pārveidotu šūnu receptorus.