Nervu augšanas faktors (NGF): kas tas ir

NGF pieder neirotrofīnu saimei, kurā ietilpst arī no smadzenēm iegūtais neirotrofiskais faktors un vēl divi radniecīgi proteīni. Visi tie veidojas kā lieli priekšteči, no kuriem ar fermentu palīdzību tiek izgriezta nobriedusī daļa. Aktīvā molekula darbojas kā divu vienādu ķēžu pāris.

Būtiska detaļa ir tā, ka arī nesagriezts priekštecis ir bioloģiski aktīvs, taču ar pretēju darbību: kamēr nobriedusī forma veicina izdzīvošanu, priekštecis caur citu receptoru var izraisīt programmētu šūnas nāvi. Organisms tādējādi ar vienu gēnu iegūst divus pretējus signālus, un to attiecību nosaka fermentu darbība audos.

• Nobriedusī forma: piesaistās augstas afinitātes receptoram un dod izdzīvošanas signālu.
• Nesagrieztais priekštecis: piesaistās zemas afinitātes receptoram un var novest pie šūnas nāves.
• Ražotājs: mērķa audi, piemēram, āda, gludā muskulatūra, iekaisuma šūnas.
• Uzņēmējs: nervu gala izaugums, nevis šūnas ķermenis.
• Radniecīgie faktori: vēl trīs neirotrofīni ar daļēji pārklājošos darbību.

NGF darbojas caur diviem pilnīgi atšķirīgiem receptoriem. Pirmais ir tirozīnkināzes tipa receptors, ko apzīmē ar TrkA. Kad NGF tam pievienojas, receptora iekšējā daļa aktivizējas un iedarbina šūnā signālu kaskādi, kas ieslēdz izdzīvošanas gēnus un veicina izaugumu ataugšanu.

Otrais ir p75 receptors, kas pieder pavisam citai olbaltumvielu saimei. Tā signāls atkarībā no konteksta var gan pastiprināt pirmā receptora darbību, gan, jo īpaši saistoties ar nenogriezto priekšteci, ieslēgt šūnas pašiznīcināšanās programmu.

Praksē tas nozīmē, ka viena un tā pati molekula vienai šūnai var būt glābiņš, bet citai nāves spriedums, atkarībā no tā, kuri receptori uz tās virsmas dominē. Šis princips ir viens no skaistākajiem piemēriem tam, ka bioloģijā signāla nozīmi nosaka saņēmējs, nevis sūtītājs.

NGF neiedarbojas uz šūnas ķermeni tieši. Faktors tiek uzņemts nervu gala izaugumā kopā ar receptoru, un izveidojas pūslītis, kas pa aksonu ceļo atpakaļ uz šūnas ķermeni, visu ceļu turpinot raidīt signālu. Šo transportu nodrošina motorolbaltumvielas, kas pārvietojas pa mikrotubuļiem.

Šāds risinājums nav nejaušs. Tieši tāpēc, ka signāls jānogādā no gala uz kodolu, šūna saņem apstiprinājumu ne tikai par to, ka faktors ir pieejams, bet arī par to, ka aksons ir vesels visā garumā. Pārtraukts aksons signālu nenogādā, un šūna sāk pārkārtot savu gēnu darbību uz bojājuma režīmu.

1. Mērķa audi izdala NGF savā apkārtnē.
2. Nervu gala izaugumā esošie TrkA receptori saista faktoru.
3. Receptora un faktora komplekss tiek ievilkts šūnā pūslītī.
4. Pūslītis pa aksonu tiek transportēts uz šūnas ķermeni.
5. Kodolā ieslēdzas izdzīvošanas un augšanas gēnu programma.
6. Ja piegāde pārtrūkst, ieslēdzas pretēja programma un šūna var iet bojā.

Embrionālajā un agrīnajā pēcdzemdību periodā NGF izlemj, kuri jutīgie un simpātiskie neironi paliks. Konkurence par ierobežotu faktora daudzumu ļauj precīzi saskaņot nervu šūnu skaitu ar mērķa audu apjomu. Tieši tāpēc lielāks orgāns saņem vairāk inervācijas, un nevienam gēnam nav jāzina iepriekš, cik šūnu vajadzēs.

Pieaugušam cilvēkam NGF nozīme pārvirzās. Tas vairs nav tik daudz izdzīvošanas signāls, cik jutības regulētājs. Iekaisuma vietā NGF līmenis strauji pieaug, jo to izdala tuklās šūnas, fibroblasti un imūnšūnas. NGF savukārt padara sāpju receptorus jutīgākus un liek tiem ražot vairāk sāpju pārraidei nepieciešamo kanālu.

Tieši šis mehānisms izskaidro parādību, ko katrs ir piedzīvojis: iekaisis vai apdedzis ādas laukums kļūst sāpīgs pat pret vieglu pieskārienu, kas normālos apstākļos sāpes neradītu. Tā ir jutības pastiprināšanās, kurā NGF spēlē vienu no galvenajām lomām.

Ir zināmas retas iedzimtas slimības, kurās bojāts vai nu pats NGF gēns, vai tā receptors. Šo slimību grupu sauc par iedzimtām jutības un veģetatīvajām neiropātijām. Raksturīgā izpausme ir spēja justies, bet nesajust sāpes un dažos variantos arī nespēja svīst.

No malas šāds stāvoklis var šķist priekšrocība, taču patiesībā tas ir smags. Sāpes ir brīdinājuma sistēma, un bez tās bērns nepamana lūzumus, apdegumus un locītavu bojājumus. Bieži rodas neatpazītas infekcijas, un nespēja svīst rada pārkaršanas risku. Šādiem pacientiem nepieciešama regulāra bērnu neirologa uzraudzība un rūpīga ikdienas profilakse.

Otrā galā ir stāvokļi, kuros NGF ir pārāk daudz. Hroniskā locītavu iekaisumā, dažos urīnpūšļa sindromos un pēc ilgstošas audu traumas NGF līmenis paliek paaugstināts un uztur sāpju jutības pastiprinājumu arī tad, kad sākotnējais bojājums jau ir sadzijis.

Tā kā NGF pastiprina sāpes, radās loģiska doma to bloķēt. Ir izstrādātas monoklonālās antivielas, kas saista NGF asinīs un audos, un klīniskajos pētījumos tās mazinājušas sāpes cilvēkiem ar smagu locītavu artrozi. Šo pieeju vērtē kā iespējamu alternatīvu opioīdiem, kas rada atkarību.

Tomēr ceļš nav bijis vienmērīgs. Pētījumos novērota reta, bet nopietna blakusparādība, proti, straujāka locītavas sabrukšana daļai pacientu. Tāpēc uzraudzības iestādes šo zāļu apstiprināšanā ir bijušas piesardzīgas, un pieejamība dažādās valstīs atšķiras. Latvijā šādas zāles ikdienas praksē nav plaši lietotas, un jebkurā gadījumā tās nav pašārstēšanās līdzeklis.

Pastāv arī pretēja virziena idejas. Pētīts, vai NGF vai tā darbību atdarinošas molekulas varētu palīdzēt bojātu nervu atjaunošanā, diabētiskajā neiropātijā vai acs radzenes nervu bojājumā. Acu ārstniecībā uz augšanas faktoriem balstīta terapija smagiem radzenes bojājumiem jau ir ieguvusi vietu praksē.

• Iekaisuma sāpes: NGF bloķēšana kā pretsāpju stratēģija.
• Locītavu artroze: pētījumos labs efekts, bet nopietnu blakusparādību risks.
• Diabētiskā neiropātija: mēģinājumi atbalstīt nervu galiņus, rezultāti nav viennozīmīgi.
• Radzenes nervu bojājums: augšanas faktoru terapija acu ārstniecībā.
• Onkoloģija: signālceļa mutācijas kā atsevišķa mērķterapijas grupa.

Visbiežāk NGF jauc ar no smadzenēm iegūto neirotrofisko faktoru, jo abi pieder vienai saimei un abus mēdz apspriest kontekstā par smadzeņu veselību. Atšķirība ir būtiska: NGF galvenie klienti ir jutīgie un simpātiskie neironi ārpus smadzenēm, bet otrais faktors darbojas galvenokārt centrālajā nervu sistēmā un tiek saistīts ar mācīšanos un garastāvokli.

Otrs sajaukšanas avots ir epidermālais augšanas faktors, kas tika atklāts tajā pašā laboratorijā un tajā pašā pētījumu virknē. Neraugoties uz kopīgo vēsturi, tas ir pilnīgi cits proteīns ar citu receptoru un darbojas uz epitēlija šūnām.

Visbeidzot, NGF nav uztura bagātinātājs. Internetā tirgotie līdzekļi ar solījumu „paaugstināt NGF līmeni" nav pierādīti, un pats faktors, uzņemts caur muti, tiktu sagremots kā jebkura cita olbaltumviela.

NGF atklāšanas stāstā ir detaļa, kas maina priekšstatu par to, kā notiek zinātne. Sākotnēji faktora avots bija peles siekalu dziedzeris, kur to nejauši atrada meklējot pavisam ko citu. Peles siekalu dziedzeris satur šo faktoru daudzumā, kas nekādi neatbilst tā lomai nervu sistēmā, un šī bagātība ļāva to izdalīt un pētīt gadu desmitiem, pirms kļuva skaidra tā īstā fizioloģiskā vieta.

Otrs praktiski noderīgs novērojums ir tāds, ka NGF injekcija cilvēkam rada sāpes. Pētījumos, kuros brīvprātīgajiem ievadīja NGF, muskulī vai ādā ilgstoši saglabājās pastiprināta jutība pret spiedienu. Tas ir viens no retajiem gadījumiem, kad vienas molekulas loma sāpju rašanās mehānismā ir pierādīta tieši, nevis netieši, un tieši tāpēc pretsāpju zāļu izstrādē šis mērķis tiek uzskatīts par tik daudzsološu.