Opioīdu peptīdi: organisma pretsāpju sistēma

Beta endorfīns veidojas no priekšteča, ko sauc par proopiomelanokortīnu. Tas ir īpašs ar to, ka no tā paša priekšteča rodas arī adrenokortikotropais hormons, kas vada virsnieru garozas darbību, un melanocītus stimulējošie peptīdi. Tāpēc stresa reakcija un pretsāpju reakcija sākas burtiski no vienas molekulas.

Enkefalīni ir īsi, tikai piecu aminoskābju peptīdi, kas rodas no proenkefalīna. Tie ir visplašāk izplatītie opioīdu peptīdi nervu sistēmā un sastopami arī virsnieru serdē un zarnu nervu pinumos.

Dinorfīni rodas no prodinorfīna un darbojas galvenokārt uz kapa receptoriem. To iedarbība atšķiras no pārējiem: tie var mazināt sāpes, bet vienlaikus izraisīt nepatīkamu, nomāktu garastāvokli, un šī pretruna ir viens no iemesliem, kāpēc uz kapa receptoriem vērstas zāles nav kļuvušas par ikdienas pretsāpju līdzekļiem.

Visi opioīdu receptori pieder pie G olbaltuma saistītiem receptoriem, kas darbojas bremzējoši. Kad peptīds piesaistās, šūnā samazinās ciklisko nukleotīdu veidošanās, atveras kālija kanāli un membrāna kļūst negatīvāka, tātad šūnu grūtāk uzbudināt.

Vienlaikus tiek aizvērti sprieguma vadīti kalcija kanāli nerva galā. Tā kā raidītājvielas izdalīšanai nepieciešams kalcija pieplūdums, šī bloķēšana nozīmē, ka nervs, pat ja to uzbudina, izdala mazāk raidītājvielas.

Rezultātā darbojas divējāda bremze: pirmssinaptiski tiek samazināta sāpju signāla nodošana, bet pēcsinaptiski tiek apgrūtināta nākamās šūnas uzbudināšana. Sāpju signāls tādējādi tiek nomākts jau tur, kur tas pirmo reizi pārslēdzas muguras smadzenēs.

1. Peptīds piesaistās opioīdu receptoram nerva šūnā.
2. Samazinās cikliskā adenozīnmonofosfāta veidošanās.
3. Atveras kālija kanāli, šūna hiperpolarizējas.
4. Aizveras kalcija kanāli nerva galā.
5. Izdalās mazāk raidītājvielas, un signāls tālāk netiek nodots.

Sāpju regulēšanā galvenā ir lejupejošā bremzējošā sistēma. Tā sākas ūdensvada pelēkajā vielā vidussmadzenēs, turpinās iegarenajās smadzenēs un nolaižas līdz muguras smadzeņu mugurējam ragam, kur tieši nomāc ienākošo sāpju signālu pirmo pārslēgšanās punktu.

Emocionālajā un motivācijas jomā opioīdu peptīdi darbojas mandeļveida kodolā, guļus kodolā un ar dopamīna sistēmu saistītajos ceļos. Tieši šī daļa nosaka nevis to, vai sāpes ir, bet to, cik nepanesamas tās šķiet, un tā ir arī patikas sajūtas pamatā.

Ārpus smadzenēm receptori atrodas zarnu sienas nervu pinumos, kur to aktivācija palēnina zarnu kustības, kā arī uz imūnsistēmas šūnām un iekaisuma perēkļos. Tieši zarnu receptori ir iemesls, kāpēc aizcietējums opioīdu lietošanas laikā ir gandrīz neizbēgams un kāpēc tam, atšķirībā no daudzām citām blakusparādībām, gandrīz neveidojas pierašana.

• Ūdensvada pelēkā viela: lejupejošās bremzēšanas sākums.
• Muguras smadzeņu mugurējais rags: sāpju signāla pirmā pārslēgšanās.
• Mandeļveida kodols: sāpju emocionālā krāsa un bailes.
• Guļus kodols: patika un motivācija.
• Zarnu nervu pinumi: kustību palēnināšana.

Mī receptors dod spēcīgāko pretsāpju efektu un patīkamu sajūtu, bet tas pats receptors smadzeņu stumbrā nomāc elpošanas centra jutību pret oglekļa dioksīdu. Tieši tāpēc opioīdu pārdozēšanā cilvēks nemirst no sāpēm vai no sirdsdarbības, bet no tā, ka pārstāj elpot.

Delta receptora aktivācija vairāk saistīta ar garastāvokļa un trauksmes regulāciju un dod vājāku pretsāpju efektu. Kapa receptora aktivācija mazina sāpes, bet izraisa nomāktību, dezorientāciju un pastiprinātu urīna izdali.

Šī atšķirība ir iemesls ilgstošai zāļu meklēšanai. Ideja par pretsāpju līdzekli, kas iedarbotos uz vienu receptoru apakštipu bez elpošanas nomākuma, ir bijusi farmakoloģijas mērķis gadu desmitiem, un pilnībā apmierinoša risinājuma joprojām nav.

Akūtā, dzīvībai bīstamā situācijā cilvēks bieži smagu ievainojumu nejūt uzreiz. Šo parādību sauc par stresa izraisītu pretsāpju efektu, un daļēji to nodrošina tieši opioīdu peptīdu sistēma, kas uz laiku nomāc sāpju signālu, lai ļautu izvairīties no briesmām.

Placebo pretsāpju efekts nav iztēle. Ir parādīts, ka opioīdu receptoru bloķētājs naloksons šo efektu būtiski samazina, kas nozīmē, ka gaidas par atvieglojumu patiešām iedarbina paša organisma opioīdu sistēmu. Tas pats izskaidro, kāpēc sāpju sajūtu tik spēcīgi maina konteksts, uzticēšanās ārstam un iepriekšējā pieredze.

Pretējā virzienā darbojas nocebo: gaidas par sāpēm sistēmu nomāc un sāpes pastiprina. Praktiski tas nozīmē, ka veids, kā par procedūru tiek pastāstīts, ietekmē to, cik sāpīga tā būs.

Ilgstoša receptoru stimulācija ar zālēm noved pie pielāgošanās: receptoru jutība mainās, šūnas iekšējie procesi atgriežas iepriekšējā līmenī, un tā pati deva dod mazāku efektu. Tā ir tolerance, un tā ir šūnas līmeņa parādība, nevis gribasspēka jautājums.

Kad zāļu iedarbība pēkšņi beidzas, pielāgojusies sistēma paliek bez bremzes, un rodas abstinences izpausmes: nemiers, sāpes, caureja, svīšana, zosāda un ātra sirdsdarbība. Atsevišķos gadījumos ilgstoša opioīdu lietošana paradoksāli padara cilvēku jutīgāku pret sāpēm.

Pārdozēšanas gadījumā glābj naloksons, kas izstumj opioīdu no receptora un atjauno elpošanu. Pazīmes, kas prasa nekavējoties izsaukt neatliekamo palīdzību, ir ļoti lēna vai virspusēja elpošana, nemodināms cilvēks un saraukušās acu zīlītes. Ar šiem jautājumiem strādā narkologs, bet hroniskas sāpes vada sāpju ārsts sadarbībā ar ģimenes ārstu.

Cilvēkā opioīdu receptorus tiešā veidā var apskatīt ar pozitronu emisijas tomogrāfiju, izmantojot radioaktīvi iezīmētu vielu, kas piesaistās receptoriem. Tā var redzēt, kur receptori ir aizņemti sāpju vai gaidu laikā.

Otrs paņēmiens ir bloķēšanas eksperiments: dalībniekiem ievada naloksonu un skatās, kura reakcija pazūd. Tieši šādi tika parādīta opioīdu sistēmas loma placebo efektā.

Peptīdu daudzumu var mērīt arī muguras smadzeņu šķidrumā vai audu paraugos, bet asins analīzes šeit maldina. Beta endorfīns asinīs galvenokārt nāk no hipofīzes un slikti nokļūst smadzenēs, tāpēc tā līmenis asinīs nestāsta, kas notiek nervu sistēmā.

Stāsts par „skrējēja eiforiju", ko it kā rada endorfīni, ir nepilnīgs. Asinīs mērītais endorfīna pieaugums pēc slodzes nepierāda, ka tieši tas rada labsajūtu, jo šī molekula smadzenēs no asinīm praktiski nenonāk. Mūsdienās pēc slodzes novēroto noskaņojuma uzlabošanos saista ar vairāku sistēmu, tostarp endokanabinoīdu, kopdarbību.

Otrs bieži izlaists punkts ir tas, ka opioīdu sistēmas galvenā funkcija, iespējams, nav vispār sāpes, bet sociālā piesaiste un patika. Rūpes, pieskāriens un tuvības sajūta šo sistēmu aktivizē, un tieši ar to skaidro, kāpēc sociālā izolācija un sāpes smadzenēs izmanto daļēji vienus un tos pašus ceļus.

Trešā nianse skar individuālās atšķirības. Cilvēkiem atšķiras gan receptoru gēnu varianti, gan to daudzums, un tas nozīmē, ka viena un tā pati zāļu deva dažādiem cilvēkiem dod atšķirīgu efektu. Tas nav iedomāšanās vai zemāka sāpju izturība, bet mērāma bioloģiska atšķirība.