Opioīdu receptori

Cilvēkam ir trīs klasiskie opioīdu receptoru veidi un viens tuvs radinieks. Tos apzīmē gan ar grieķu burtiem, gan ar saīsinājumiem, kas balstās uz to, kura viela tos pirmoreiz ierosināja: mī receptors no morfīna, kapa receptors no ketociklazocīna, delta receptors no peļu sēklas izvadkanāla audiem, kuros tas pirmoreiz aprakstīts.

Visi trīs ir uzbūvēti pēc viena principa: septiņi membrānu šķērsojoši spirālveida posmi, ārpusē saistīšanās kabata, iekšpusē saskare ar G olbaltumvielu. Atšķirības slēpjas sīkās kabatas formas niansēs, kas nosaka, kurš ligands piestāv, un audu izplatībā, kas nosaka, ko ierosināšana praktiski dod.

Nociceptīna jeb NOP receptors ir strukturāli ļoti līdzīgs pārējiem, bet ar klasiskajiem opioīdiem nesaistās un naloksons to nebloķē. Tā loma ir sarežģītāka: atkarībā no atrašanās vietas tas sāpju sajūtu var gan pastiprināt, gan mazināt.

Opioīdu receptors nav jonu kanāls un pats caurumu membrānā neveido. Tas iedarbojas netieši, caur inhibējošajām Gi un Go olbaltumvielām, un rezultāts vienmēr ir viens: nervu šūna kļūst grūtāk uzbudināma un izdala mazāk neiromediatoru.

Svarīgi, ka darbība notiek divos līmeņos vienlaikus. Presinaptiski tā aptur sāpju mediatoru izdali no perifērā neirona gala, postsinaptiski tā hiperpolarizē nākamo neironu, lai tas nesāktu izlādēties.

1. Ligands saistās ar receptora ārpusšūnas kabatu un maina tā telpisko formu.
2. Aktivējas Gi vai Go olbaltumviela šūnas iekšpusē.
3. Tiek nomākta adenilātciklāze, un šūnā krītas ciklisko adenozīnmonofosfātu daudzums.
4. Atveras kālija kanāli, kālijs izplūst no šūnas, un membrāna hiperpolarizējas.
5. Tiek bloķēti sprieguma vadīti kalcija kanāli presinaptiskajā galā.
6. Bez kalcija ieplūdes neiromediatora pūslīši nesaplūst ar membrānu, un sāpju signāla pārraide sinapsē apsīkst.
7. Pēc atkārtotas ierosināšanas receptors tiek fosforilēts, saistīts ar arestīnu un daļēji izņemts no membrānas, kas ir viens no tolerances pamatiem.

Sāpju mazināšanai svarīgākās vietas ir vidussmadzeņu pelēkā viela ap ūdensvadu (substantia grisea centralis), iegarenās smadzenes vēdera daļas kodoli un muguras smadzeņu aizmugurējā raga virspusējie slāņi. Šīs struktūras veido lejupejošo sāpju nomākšanas sistēmu, ko opioīdi pastiprina.

Blakus tām receptori ir arī vietās, kas izskaidro visas galvenās blaknes. Elpošanas ritma ģenerators iegarenajās smadzenēs reaģē ar elpošanas biežuma un dziļuma samazināšanos, ceturtā kambara pamatnē esošais ķīmijreceptoru sprūda laukums izraisa sliktu dūšu un vemšanu, bet zarnu sieniņas nervu pinumi palēnina zarnu kustības.

Limbiskajā sistēmā un guļus kodolā receptori piedalās apbalvojuma sajūtas veidošanā. Tieši šī lokalizācija, nevis pretsāpju iedarbība, ir atkarības attīstības anatomiskais pamats.

• Muguras smadzeņu aizmugurējie ragi: sāpju signāla bloķēšana jau pirmajā pārslēgšanās vietā.
• Vidussmadzeņu pelēkā viela: lejupejošās nomākšanas sistēmas ieslēgšana.
• Limbiskās struktūras: sāpju emocionālā pārdzīvojuma mazināšana un eiforija.
• Iegarenās smadzenes: elpošanas nomākums un klepus refleksa kavēšana.
• Zarnu nervu pinumi: peristaltikas palēnināšanās un aizcietējums.
• Perifērie sāpju nervu gali iekaisušos audos: vietēja pretsāpju iedarbība.

Endogēnie ligandi ir īsi peptīdi, kas veidojas no lieliem priekšteču olbaltumvielām. No proopiomelanokortīna rodas beta endorfīns, no proenkefalīna rodas enkefalīni, bet no prodinorfīna rodas dinorfīni. Katram ir sava iecienītā receptoru grupa, lai gan pārklāšanās ir ievērojama.

Šie peptīdi izdalās atbilstoši situācijai: stiprā fiziskā slodzē, stresā, ievainojuma brīdī, sociālas tuvības un patīkamu pārdzīvojumu laikā. Tieši ar tiem saistīta parādība, ka smagas traumas brīdī cilvēks sāpes var gandrīz nesajust un tās atnāk tikai vēlāk.

Būtiska atšķirība no zālēm ir darbības ilgums un mērogs. Endogēnie peptīdi tiek izdalīti punktveidā, mazos daudzumos, tiešā sinapses tuvumā un ātri sašķelti ar fermentiem. Zāles turpretī pārpludina visu organismu vienlaikus un turas stundām, tāpēc tās skar arī tos receptorus, kurus dabiskais signāls nekad nesasniegtu.

Tolerance nozīmē, ka tā pati deva ar laiku dod vājāku efektu. Tās pamatā ir receptoru izņemšana no membrānas, signālu ceļa pielāgošanās un adenilātciklāzes darbības pretēja pastiprināšanās. Šī pielāgošanās dažādām funkcijām veidojas nevienmērīgi: pretsāpju iedarbībai tolerance parasti attīstās ātrāk nekā aizcietējumam, tāpēc zarnu problēmas saglabājas visu lietošanas laiku.

Fiziska atkarība un psihiska atkarība nav viens un tas pats. Fiziska atkarība ir organisma pielāgošanās, kas rada abstinenci, ja zāles pēkšņi pārtrauc, un tā var izveidoties arī pilnīgi pareizi ārstētam pacientam. Psihiska atkarība jeb atkarības slimība ir uzvedības traucējums ar zaudētu kontroli pār lietošanu.

Abstinences aina ir gandrīz visu opioīdu iedarbību pretstats: nemiers, bezmiegs, muskuļu un locītavu sāpes, caureja, acu asarošana, iesnas, zosāda, sirdsdarbības paātrināšanās. Tā ir ļoti nepatīkama, bet pati par sevi parasti nav dzīvībai bīstama, atšķirībā no alkohola abstinences. Opioīdu lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi bez ārsta, un devas mazināšanas plānu sastāda ārstējošais ārsts.

Nāvējošā opioīdu pārdozēšanas sastāvdaļa ir elpošanas nomākums. Cilvēks kļūst miegains, elpo reti un sekli, āda un lūpas zilē, un klasiskā pazīme ir izteikti sašaurinātas acu zīlītes. Kombinācija ar alkoholu vai miega līdzekļiem risku palielina, jo tie elpošanu nomāc pēc cita mehānisma.

Naloksons ir opioīdu receptoru bloķētājs, kas no receptora izstumj opioīdu un dažās minūtēs atjauno elpošanu. Tas darbojas īsāk nekā daudzi opioīdi, tāpēc pēc tā ievades cilvēks obligāti jānogādā slimnīcā un jāuzrauga, jo nomākums var atgriezties.

Ja cilvēks ir grūti pamodināms, elpo retāk nekā parasti vai neelpo vispār, nekavējoties jāzvana 113. Līdz palīdzības ierašanās brīdim cilvēks jānovieto stabilā sānu pozā un jāuzrauga elpošana. Ar hroniskām sāpēm strādā algologs un anesteziologs, ar atkarību narkologs un psihiatrs, bet akūtos gadījumos neatliekamās medicīnas ārsts.

Cilvēkam opioīdu receptorus rutīnas izmeklējumos nemēra. Pētniecībā tos vizualizē ar pozitronu emisijas tomogrāfiju, izmantojot radioaktīvi iezīmētus ligandus, kas ļauj redzēt receptoru blīvumu dzīvās smadzenēs un tā izmaiņas hronisku sāpju vai atkarības gadījumā.

Laboratorijā izmanto saistīšanās testus ar iezīmētiem ligandiem, receptoru ekspresiju šūnu kultūrās, ģenētiski pārveidotus dzīvniekus ar izslēgtu receptora gēnu un krioelektronu mikroskopiju, kas atklājusi receptora telpisko uzbūvi kopā ar piesaistītu ligandu.

Klīnikā ar opioīdu sistēmu saistītie izmeklējumi ir pavisam citi: urīna toksikoloģiskā analīze lietošanas kontrolei un elpošanas, apziņas un zīlīšu novērtējums pacienta gultas galā. Tieši klīniskā novērošana, nevis analīze, ir galvenais drošības instruments.

Pirmā neskaidrība ir vārdos. Opiāti ir vielas, kas iegūtas tieši no magones, piemēram, morfīns un kodeīns. Opioīdi ir plašāks jēdziens, kas ietver arī pilnībā sintētiskas vielas un organisma paša peptīdus. Receptori savukārt nav ne viens, ne otrs: tie ir organisma olbaltumvielas, uz kurām šīs vielas iedarbojas.

Otrā ir naloksona un naltreksona sajaukšana. Naloksons darbojas ātri un īsu laiku, un to lieto akūtā pārdozēšanā. Naltreksons darbojas ilgi un to lieto atkarības ārstēšanā, lai novērstu opioīdu iedarbību ilgākā laika posmā.

Trešā ir pieņēmums, ka visas pretsāpju zāles darbojas caur šiem receptoriem. Ibuprofēns, diklofenaks un tiem līdzīgie iedarbojas uz iekaisuma mediatoru veidošanos audos un ar opioīdu receptoriem nav saistīti; paracetamola darbības mehānisms joprojām nav pilnībā noskaidrots, bet tas nav opioīds.

Pirmais mazāk zināmais fakts: viens un tas pats receptors var iedarbināt vairākus atšķirīgus signālu ceļus, un dažādi ligandi tos ierosina atšķirīgā proporcijā. Šo parādību sauc par novirzīto agonismu, un tieši uz to balstās mēģinājumi radīt opioīdus, kas remdē sāpes, bet mazāk nomāc elpošanu. Praksē šo uzdevumu atrisināt ir izrādījies daudz grūtāk, nekā sākotnēji cerēja.

Otrais: mī receptora gēns tiek nolasīts daudzos dažādos variantos, un cilvēku jutība pret vienu un to pašu opioīdu atšķiras vairākkārt. Tas daļēji izskaidro, kāpēc vienam pacientam noteikts preparāts palīdz lieliski, bet otram tikai izraisa sliktu dūšu.

Trešais: iekaisušos audos opioīdu receptori parādās arī perifēro nervu galos, kur normālos apstākļos tos gandrīz nav. Šī parādība ir pamats vietējai opioīdu lietošanai, piemēram, locītavas dobumā pēc operācijas, un tā ļauj iegūt pretsāpju efektu ar mazāku centrālo blakņu risku.