Opioīdu receptori: uzbūve un darbība
Īsā atbilde
Opioīdu receptori ir olbaltumvielas nervu šūnu membrānā, pie kurām piesaistās gan organisma paša ražotie opioīdie peptīdi, gan zāles, piemēram, morfīns. Tie atrodas galvas un muguras smadzenēs, jutības nervu galos un zarnu sieniņā, un to aktivācija samazina sāpju signālu pārvadi, kā arī ietekmē garastāvokli, elpošanu un zarnu kustīgumu. Tieši šī plašā izvietojuma dēļ opioīdi vienlaikus ir spēcīgi pretsāpju līdzekļi un zāles ar nopietnām blakusparādībām.
Receptoru atklāšanas vēsture ir mācību piemērs par to, kā farmakoloģija atklāj fizioloģiju. Vispirms bija zināms, ka magones izcelsmes vielas noņem sāpes ļoti specifiski, tad tika pierādīts, ka smadzenēs ir vietas, pie kurām tās piesaistās, un tikai pēc tam tika atrastas organisma paša vielas, kuru vajadzībām šīs vietas patiesībā pastāv.
Terminoloģija nereti mulsina. Par opiātiem sauc vielas, kas iegūtas tieši no magonēm, piemēram, morfīnu un kodeīnu, bet par opioīdiem plašāku grupu, kurā ietilpst arī pilnībā sintētiski līdzekļi un organisma paši peptīdi. Receptorus mūsdienās pareizi saukt par opioīdu receptoriem, jo tie neveidojas augu dēļ, bet ir daļa no organisma sāpju kontroles sistēmas.
Visi šie receptori pieder lielai grupai, ko sauc par ar G olbaltumvielu saistītiem receptoriem. Tie šķērso šūnas membrānu septiņas reizes, un molekulas piesaistīšanās ārpusē maina to formu iekšpusē, kur pievienojas signāla pārnesēja olbaltumviela. Nekāda „kanāla atvēršanās" tieši šajā receptorā nenotiek; viss efekts rodas caur starpnieku ķēdi.
Būtiski ir saprast, ka opioīdu receptoru aktivācija nevis bloķē sāpju signāla rašanos audos, bet izmaina tā apstrādi. Sāpes tiek uztvertas, taču to pārvade uz augstākajiem centriem tiek nomākta un mainās emocionālā attieksme pret tām. Tāpēc cilvēks bieži saka, ka sāpes ir palikušas, bet vairs netraucē.
Receptoru veidi un to darbība
Receptoru veidus sākotnēji nosauca ar grieķu burtiem pēc vielām, ar kurām tie tika pētīti. Mūsdienās katram ir arī oficiāls apzīmējums, bet praksē saglabājušies vecie nosaukumi. Katrs veids dod atšķirīgu efektu kombināciju, un tieši tas izskaidro, kāpēc dažādi opioīdi iedarbojas atšķirīgi.
| Receptors | Galvenā ietekme | Raksturīgas blakusparādības |
|---|---|---|
| Mu | Spēcīga pretsāpju darbība, eiforija | Elpošanas nomākums, aizcietējums, atkarība |
| Kapa | Pretsāpju darbība muguras smadzeņu līmenī | Nomākts garastāvoklis, miegainība |
| Delta | Vidēji spēcīga pretsāpju darbība, garastāvokļa ietekme | Mazāk pētītas, iespējami krampji lielās devās |
| Nociceptīna | Sarežģīta, atkarībā no vietas gan mazina, gan pastiprina sāpes | Pētniecības stadijā |
Kur receptori atrodas
Izvietojums izskaidro gandrīz visu opioīdu iedarbības ainu. Ja receptors ir orgānā, tad opioīds šo orgānu ietekmēs neatkarīgi no tā, vai efekts ir vēlams.
- Vidussmadzeņu pelēkā viela ap ūdensvadu un iegarenās smadzenes: lejupejošās sāpju nomākšanas sistēmas sākums.
- Muguras smadzeņu mugurējais rags: pirmā vieta, kur sāpju signāls no perifērijas tiek pārslēgts un kur to var apturēt.
- Limbiskā sistēma un pieguļošais kodols: emocionālā attieksme pret sāpēm, patīkamā sajūta un atkarības veidošanās.
- Iegareno smadzeņu elpošanas centri: šeit rodas opioīdu bīstamākā blakusparādība.
- Zarnu sieniņas nervu pinumi: zarnu kustīguma nomākums un aizcietējums.
- Perifērie jutības nervu gali un iekaisuma šūnas: vietēja sāpju mazināšana iekaisušos audos.
Kā receptors bremzē nervu šūnu
Mehānisms visiem veidiem ir līdzīgs un notiek vairākos soļos.
- Ligands piesaistās receptoram un maina tā telpisko formu.
- Aktivējas nomācošā tipa G olbaltumviela un atdalās tās apakšvienības.
- Tiek nomākta adenilātciklāze, un šūnā samazinās cikliskā adenozīnmonofosfāta daudzums.
- Atveras kālija kanāli, kālijs plūst no šūnas ārā, un membrāna kļūst mazāk uzbudināma.
- Tiek aizvērti sprieguma vadīti kalcija kanāli nervu galā, tāpēc izdalās mazāk sāpju signālu pārnesēju vielu.
- Rezultāts ir gan presinaptiska, gan postsinaptiska bremze vienā un tajā pašā sinapsē.
Organisma paši opioīdi
Organisms ražo vairākas peptīdu grupas, kas darbojas pie šiem receptoriem. Endorfīni veidojas no liela priekšteča, no kura rodas arī virsnieru garozu stimulējošais hormons, enkefalīni un dinorfīni no saviem priekštečiem. Katrai grupai ir sava izvietojuma un receptoru izvēles īpatnība.
Šī sistēma darbojas situācijās, kurās sāpju sajūta traucētu izdzīvošanai: smagā traumā, cīņā, dzemdībās, intensīvā fiziskā piepūlē. Tā ir arī pamats parādībai, ka smagi ievainots cilvēks pirmajās minūtēs var nejust sāpes. Populārajā runā šo sistēmu bieži vienkāršo līdz „endorfīnu izdalīšanai pēc skriešanas", taču patiesībā labsajūtu pēc slodzes veido vairāku sistēmu kopdarbs, un tikai daļa no tā ir opioīdā.
Panesība, atkarība un atcelšanas sindroms
Pastāvīgi stimulēts receptors pielāgojas. Tas tiek fosforilēts, atvienots no signāla ķēdes un daļēji ievilkts šūnā, un vienlaikus šūna pastiprina pretējos vielmaiņas ceļus. Tāpēc tā pati deva ar laiku dod vājāku efektu, un tas ir panesības jeb tolerances pamats.
Ja opioīdu pēkšņi atceļ, pretējie, pastiprinātie ceļi paliek bez bremzes, un rodas atcelšanas sindroms ar trauksmi, svīšanu, zosādu, vēdera krampjiem, caureju un muskuļu sāpēm. Svarīgi nesajaukt trīs jēdzienus: panesība ir vājāka atbilde uz to pašu devu, fiziska atkarība ir atcelšanas sindroma rašanās pēc pārtraukšanas, bet atkarības slimība ir uzvedības traucējums ar zaudētu kontroli pār lietošanu. Cilvēkam, kurš ilgstoši saņem opioīdus ārsta uzraudzībā, var būt fiziska atkarība bez atkarības slimības.
Būtiska īpatnība ir tā, ka panesība pret dažādiem efektiem veidojas nevienmērīgi. Pretsāpju efekts un eiforija vājinās salīdzinoši ātri, bet aizcietējums saglabājas praktiski visu lietošanas laiku, un elpošanas nomākums paliek bīstams, jo īpaši pēc pārtraukuma, kad panesība jau zudusi.
Kas var noiet greizi un kurš ārsts palīdz
Galvenais dzīvībai bīstamais notikums ir opioīdu pārdozēšana ar elpošanas nomākumu. Raksturīga pazīmju trijotne ir samaņas nomākums, ļoti šauras zīlītes un reta, virspusēja elpošana. Šādā situācijā jāizsauc neatliekamā medicīniskā palīdzība; specifisks pretlīdzeklis naloksons uz laiku atbrīvo receptorus, bet tā darbība ir īsāka nekā daudziem opioīdiem, tāpēc cilvēku vienmēr nepieciešams novērot.
Ilgstoši lietojot, biežākās problēmas ir pastāvīgs aizcietējums, miegainība, hormonālas izmaiņas un opioīdu izraisīta sāpju pastiprināšanās. Ar sāpju ārstēšanu nodarbojas anesteziologs un sāpju ārsts, onkoloģiskajās un paliatīvajās situācijās paliatīvās aprūpes komanda, bet atkarības gadījumā narkologs. Neatliekami jāmeklē palīdzība, ja cilvēku nevar pamodināt, elpošana ir lēna vai neregulāra, vai āda kļuvusi zilgana.
Kā to izmeklē
Pašus receptorus ikdienas praksē neizmeklē, jo klīniski nozīmīga ir to darbība, nevis skaits. Novērtēšana balstās uz klīnisku vērojumu un mērķtiecīgām analīzēm.
Praksē vērtē elpošanas frekvenci, skābekļa piesātinājumu, apziņas līmeni un zīlīšu platumu, izmanto standartizētas sāpju un sedācijas skalas, bet pēc vajadzības arī urīna vai asins toksikoloģisko izmeklēšanu. Jāatceras, ka daudzi mūsdienu sintētiskie opioīdi standarta ātrajos testos neuzrādās, tāpēc negatīvs tests neizslēdz saindēšanos. Zinātniskos pētījumos receptoru blīvumu un aizņemtību var novērtēt ar pozitronu emisijas tomogrāfiju, izmantojot iezīmētas vielas.
Ar ko to sajauc
Pirmais biežais sajaukums ir starp opioīdiem un citiem stiprajiem pretsāpju līdzekļiem. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un paracetamols darbojas pavisam citos mehānismos, nerada eiforiju un elpošanas nomākumu, bet tiem ir savas nopietnas blakusparādības kuņģim, nierēm un aknām.
Otrs sajaukums ir starp opioīdu izraisītu sāpju pastiprināšanos un panesības attīstību. Abos gadījumos cilvēkam sāp vairāk, lai gan deva nav mainīta, taču panesības gadījumā devas palielināšana palīdz, bet opioīdu izraisītas hiperalgēzijas gadījumā tā simptomus pasliktina, un sāpes bieži izplatās plašāk par sākotnējo vietu. Šo atšķirību var novērtēt tikai ārsts. Trešais sajaukums ir alerģijas un blakusparādību jaukšana: slikta dūša, nieze un reibonis pēc morfīna vairumā gadījumu nav alerģija, bet paredzama receptoru iedarbības sekas.
Doma, ko vienkāršots apraksts izlaiž
Receptoru aktivācija nav viena poga ar vienu iznākumu. Vienlaikus ar G olbaltumvielas ceļu tiek iedarbināts otrs, saistīts ar olbaltumvielu, kas receptoru atvieno un ievelk šūnā, un pētījumos šie divi ceļi tiek saistīti ar atšķirīgām sekām. Ideja par vielām, kas iedarbina vienu ceļu vairāk nekā otru, ir bijusi viens no galvenajiem jaunu pretsāpju līdzekļu meklējumu virzieniem, taču vienkārša un droša risinājuma tas joprojām nav devis.
Praktiski noderīgāka ir doma par receptoru izvietojumu ārpus smadzenēm. Tieši tāpēc, ka zarnu sieniņā receptoru ir daudz, ir iespējami līdzekļi, kas bloķē opioīdu ietekmi tikai zarnās un mazina aizcietējumu, neatceļot pretsāpju efektu. Tā pati loģika darbojas pretējā virzienā: pretcaurejas līdzeklis loperamīds ir opioīds, kas normālās devās praktiski nenonāk smadzenēs, tāpēc mazina zarnu kustīgumu bez pretsāpju un apreibinoša efekta, bet lielās devās kļūst bīstams sirdij.
Bieži uzdotie jautājumi
Kāda atšķirība starp opiātiem un opioīdiem?
Opiāti ir vielas, kas iegūtas tieši no magonēm, piemēram, morfīns un kodeīns. Opioīdi ir plašāks jēdziens, kas ietver arī daļēji un pilnībā sintētiskas vielas un organisma pašu ražotos peptīdus. Receptorus sauc par opioīdu receptoriem, jo tie reaģē uz visu šo grupu.
Kāpēc opioīdi izraisa aizcietējumu?
Zarnu sieniņas nervu pinumos ir daudz opioīdu receptoru, un to aktivācija palēnina zarnu saturu virzošās kustības un palielina ūdens uzsūkšanos. Atšķirībā no pretsāpju efekta pret šo darbību panesība praktiski neveidojas, tāpēc aizcietējums saglabājas visu lietošanas laiku. Tieši tāpēc ilgstošas terapijas gadījumā parasti vienlaikus plāno arī zarnu darbības uzturēšanu.
Kā darbojas naloksons?
Naloksons piesaistās tiem pašiem receptoriem, galvenokārt mu tipa, bet tos neaktivē, un ar lielāku noturību izstumj opioīdu no saistīšanās vietas. Tāpēc dažu minūšu laikā atjaunojas elpošana. Tā darbības ilgums ir īsāks nekā daudziem opioīdiem, tāpēc pēc ievadīšanas vienmēr nepieciešama medicīniska novērošana.
Vai endorfīnus var dabiski palielināt?
Fiziska slodze, smiekli, mūzika un sociāla tuvība tiek saistītas ar organisma opioīdās sistēmas aktivāciju, un labsajūta pēc slodzes daļēji ir ar to skaidrojama. Tomēr šī sistēma nav vienkārša poga, un mērāms efekts nav tāds pats kā zāļu iedarbība. Uztura bagātinātāji, kas sola endorfīnu palielināšanu, šādu darbību nav pierādījuši.
Vai atkarība veidojas ikvienam, kas lieto opioīdus pret sāpēm?
Nē. Ilgstoši lietojot, gandrīz visiem veidojas panesība un fiziska atkarība, bet tas nav tas pats, kas atkarības slimība, kurai raksturīga zaudēta kontrole pār lietošanu. Risku palielina agrāka atkarība, psihiskas slimības un nekontrolēta pašārstēšanās. Tieši tāpēc opioīdus izraksta un devu maina tikai ārsts.
Kāpēc pēc pārtraukuma iepriekšējā deva var būt nāvējoša?
Panesība pret opioīdiem zūd samērā ātri, ja lietošana ir pārtraukta, piemēram, pēc ārstēšanās vai ieslodzījuma. Deva, kas agrāk bija pierasta, pēc pārtraukuma var radīt smagu elpošanas nomākumu. Tas ir viens no galvenajiem iemesliem, kāpēc pārdozēšanas gadījumi bieži notiek tieši atsākot lietošanu.