Ribosomu biosintēze

Cilvēka ribosoma sastāv no divām apakšvienībām, kas veidojas atsevišķi un savienojas tikai tad, kad jāsāk olbaltumvielas sintēze. Mazā apakšvienība nolasa informācijas RNS un pārbauda, vai pievestā transporta RNS atbilst kodonam, bet lielā apakšvienība veido peptīdsaiti starp aminoskābēm.

Katrā apakšvienībā ir gan ribosomu RNS, gan desmitiem olbaltumvielu. Olbaltumvielas lielākoties atrodas virspusē un uztur struktūru, bet ķīmisko darbu veic tieši RNS, kas atrodas kompleksa dziļumā.

Baktērijas ribosoma ir uzbūvēta pēc tā paša principa, bet ir mazāka un tās apakšvienības un RNS atšķiras. Šī atšķirība ir klīniski izšķiroša, jo ļauj radīt zāles, kas bloķē baktērijas ribosomu, neaiztiekot cilvēka šūnas ribosomu.

Ribosomu RNS gēni cilvēkam atrodas piecu hromosomu pāru īsajos plecos, tieši tajās hromosomās, kurām centromērs ir nobīdīts tuvu vienam galam. Šos apgabalus sauc par kodoliņa organizētājiem, jo ap tiem veidojas kodoliņš.

Gēni ir izvietoti daudzkārtējos atkārtojumos cits aiz cita. Tas nav ekonomisks risinājums genoma vietas ziņā, bet tas ļauj vienlaikus nolasīt ļoti daudz kopiju, kas ir nepieciešams, lai apmierinātu augošas šūnas pieprasījumu.

Šo apgabalu tuvums cits citam ir arī iemesls, kāpēc tieši šīs hromosomas biežāk savstarpēji saplūst īpašā pārkārtojumā, kas var izraisīt iedzimtas hromosomu slimības ģimenēs. Tā ir viena no vietām, kur šūnas ražošanas vajadzības un ģenētiskā stabilitāte nonāk pretrunā.

Ribosomu veidošanās ir viens no retajiem procesiem, kurā vienlaikus iesaistītas visas trīs kodola RNS polimerāzes. Pirmā nolasa garo ribosomu RNS priekšteci, trešā nolasa vienu mazo ribosomu RNS, bet otrā nolasa informācijas RNS pašām ribosomu olbaltumvielām un mazajām vadošajām RNS molekulām.

Kopumā procesā piedalās simtiem palīgfaktoru, kas paši par ribosomas daļu nekļūst, bet bez kuriem salikšana nenotiek. Daudzi no tiem pārbauda, vai katrs solis izpildīts pareizi, un aizkavē nepilnīgi saliktu apakšvienību izvadīšanu.

1. Kodoliņā tiek nolasīts garš ribosomu RNS priekštecis, kas satur vairākas nākamās ribosomu RNS vienā molekulā.
2. Mazās vadošās RNS molekulas norāda vietas, kur priekštecim jāpievieno metilgrupas un jāpārveido atsevišķi nukleotīdi.
3. Priekštecis tiek pakāpeniski sagriezts, un liekie starpposmi tiek noārdīti.
4. Citoplazmā saražotās ribosomu olbaltumvielas tiek ievestas kodolā un pievienojas topošajām apakšvienībām.
5. Piektā ribosomu RNS, kas nolasīta atsevišķi, tiek iekļauta lielajā apakšvienībā.
6. Abas nepabeigtās apakšvienības atsevišķi tiek izvestas caur kodola porām citoplazmā.
7. Citoplazmā tiek atvienoti pēdējie palīgfaktori, un apakšvienības kļūst darboties spējīgas.

Augošai šūnai ribosomu ražošana patērē ievērojamu daļu visas enerģijas un lielāko daļu visas RNS sintēzes. Tāpēc šūnai nav jēgas to darīt, ja trūkst barības vielu vai ja nav signāla augt.

Regulācija notiek vairākos līmeņos. Barības vielu un augšanas faktoru signāli caur vielmaiņas regulācijas ceļiem palielina ribosomu RNS nolasīšanas ātrumu un ribosomu olbaltumvielu ražošanu. Bada, skābekļa trūkuma vai bojājumu gadījumā process tiek strauji nobremzēts.

Ļaundabīgos audzējos šī regulācija bieži ir salauzta. Šūna ražo ribosomas pastāvīgi, neatkarīgi no vajadzības, un tieši tāpēc audzēja šūnām mikroskopā bieži redzami neparasti lieli un vairāki kodoliņi. Patologam tā ir viena no ļaundabības pazīmēm citoloģiskā izmeklējumā.

Ja ribosomu salikšana kaut kur aizķeras, kodoliņā uzkrājas brīvas ribosomu olbaltumvielas, kurām nav kur piestiprināties. Daļa no tām izplūst nukleoplazmā un saistās ar olbaltumvielu, kas normāli noārda šūnas galveno sargolbaltumvielu.

Rezultātā sargolbaltumviela sāk uzkrāties, un šūna saņem signālu apturēt dalīšanos vai pat iet bojā apoptozes ceļā. Šo parādību sauc par kodoliņa stresu, un tā ir savdabīga kvalitātes kontrole: šūna, kas nespēj pareizi uzbūvēt ribosomas, netiek laista tālāk.

Tieši šis mehānisms izskaidro, kāpēc ribosomu veidošanās traucējumi skar nevis visus audus vienādi, bet visvairāk tos, kur šūnu dalīšanās ir intensīvākā: kaulu smadzenes, gremošanas trakta gļotādu un augļa attīstības laikā sejas skeleta veidošanā iesaistītās šūnas.

Iedzimtas slimības, kuru pamatā ir ribosomu olbaltumvielu vai to salikšanas palīgfaktoru gēnu bojājumi, sauc par ribosomopātijām. Tām ir šķietami paradoksāla kopīga iezīme: bojāts ir process, kas nepieciešams pilnīgi visām šūnām, bet slimība skar tikai dažus audus.

Klīniskā aina bieži apvieno asinsrades traucējumus, augšanas atpalicību, iedzimtas attīstības anomālijas un paaugstinātu audzēju risku. Tieši šī kombinācija ārstam liek domāt par šo grupu.

Diagnoze balstās uz kaulu smadzeņu izmeklēšanu, asins ainas novērtējumu un ģenētisko testēšanu. Ar šiem pacientiem strādā bērnu hematologs, medicīnas ģenētiķis un, atkarībā no izpausmēm, arī gastroenterologs vai sejas žokļu ķirurgs.

• Daimonda un Blekfena anēmija: iedzimta sarkano asinsķermenīšu veidošanās nepietiekamība ar ribosomu olbaltumvielu gēnu bojājumu.
• Švahmana un Daimonda sindroms: aizkuņģa dziedzera ārējās sekrēcijas nepietiekamība kopā ar balto asinsķermenīšu trūkumu.
• Trīčera Kolinsa sindroms: sejas skeleta attīstības traucējumi, kas saistīti ar traucētu ribosomu RNS nolasīšanu augļa attīstības laikā.
• Iedzimta diskeratoze: ādas, nagu un gļotādu izmaiņas kopā ar kaulu smadzeņu nepietiekamību.
• Atsevišķi iegūti kaulu smadzeņu sindromi, kuros zaudēts hromosomas posms ar ribosomu olbaltumvielas gēnu.

Tiešu ribosomu biosintēzes testu klīnikā nav. Netieši par kodoliņa aktivitāti spriež pēc audu parauga izskata mikroskopā, jo kodoliņš intensīvi krāsojas ar bāziskām krāsvielām, un pēc īpašām sudraba krāsošanas metodēm, kas izceļ kodoliņa organizētājus.

Pētniecībā izmanto ribosomu profilēšanu, kas parāda, cik daudz ribosomu ir piesaistījušās katrai informācijas RNS, un krioelektronu mikroskopiju, kas ļāvusi redzēt ribosomu salikšanas starpstadijas gandrīz atomu izšķirtspējā.

Praktiski vissvarīgākā atšķirība starp cilvēka un baktērijas ribosomu ir tā, ka daudzas antibiotikas bloķē tieši baktērijas ribosomu. Aminoglikozīdi, makrolīdi, tetraciklīni un linkozamīdi darbojas tieši tā. Tas nozīmē arī, ka tās neiedarbojas uz vīrusiem, kuriem savu ribosomu nav vispār.

Pirmā sajaukšana ir starp ribosomu biosintēzi un olbaltumvielu sintēzi. Pirmā nozīmē pašu mašīnu izgatavošanu, otrā nozīmē šo mašīnu darbu. Tie ir divi dažādi procesi, kas notiek dažādās vietās un tiek regulēti atšķirīgi.

Otrā ir kodoliņa un kodola sajaukšana. Kodolu ietver dubulta membrāna ar porām, bet kodoliņš ir kodola iekšpusē esošs, ar membrānu neapvilkts blīvējums, kas veidojas ap ribosomu RNS gēniem un šūnas dalīšanās laikā izzūd.

Negaidītais sakars ir mitohondriji. Tiem ir pašiem savas ribosomas, kas pēc uzbūves ir tuvākas baktēriju nekā cilvēka citoplazmas ribosomām, jo mitohondriji cēlušies no senām baktērijām. Tieši tāpēc atsevišķas antibiotikas, kas domātas baktērijām, cilvēkiem ar noteiktu mitohondriju gēna variantu var bojāt dzirdi. Šis ir labs piemērs tam, kā molekulārā evolūcija tieši ietekmē zāļu izvēli konkrētam pacientam.