Šūnu biomehānika: kā šūnas jūt un rada spēku

Galvenais nesošais elements ir citoskelets, kas sastāv no trim pavedienu sistēmām. Aktīna mikrofilamenti veido blīvu tīklu tieši zem šūnas membrānas un ir atbildīgi par formu, kustību un saraušanās spēku. Mikrotubulas ir stingrākas, darbojas kā spiedienu izturošas sijas un kā sliedes transportam. Starpšķiedras, tostarp keratīni un lamīni, iztur stiepi un neļauj šūnai un tās kodolam pārplīst.

Otrs elements ir savienojumi. Ar integrīniem šūna pieķeras ārpusšūnu matriksam, veidojot fokālos kontaktus, kuros saistās desmitiem olbaltumvielu. Ar kadherīniem tā pieķeras kaimiņu šūnām. Caur šiem punktiem spēks pārvietojas no ārpuses uz iekšu un otrādi.

Trešais elements ir pati šūnas membrāna ar tai piesaistīto skeleta slāni. Eritrocītā šo slāni veido spektrīna tīkls, un tieši tas ļauj šūnai atkārtoti izstiepties, izspiežoties cauri kapilāram, un pēc tam atgūt disku formu.

• Aktīna mikrofilamenti: forma, kustība, saraušanās spēks.
• Mikrotubulas: stingrība, iekšējais transports, dalīšanās vārpsta.
• Starpšķiedras: izturība pret stiepi, kodola apvalka stiprība.
• Integrīni un fokālie kontakti: saite ar ārpusšūnu matriksu.
• Kadherīni: saite ar kaimiņu šūnām audos.
• Membrānas skelets: atgriezeniska deformējamība.

Mehanotransdukcija ir process, kurā fizikāls spēks tiek pārvērsts bioķīmiskā signālā. Pamatprincips ir vienkāršs: spēks izmaina kādas olbaltumvielas telpisko formu, un tas atver vai aizver funkcionālu vietu.

Viens ceļš ir mehāniski jutīgie jonu kanāli membrānā, kas atveras, membrānai izstiepjoties, un ielaiž šūnā kalcija un citus jonus. Šo kanālu atklāšana un pētīšana bija daļa no darba, par kuru 2021. gadā piešķīra Nobela prēmiju fizioloģijā vai medicīnā.

Otrs ceļš ir spēka izraisīta olbaltumvielu attīšana fokālajos kontaktos. Kad saite tiek stiepta, dažās olbaltumvielās atklājas iepriekš paslēptas saistīšanās vietas, un tur pieķeras papildu partneri. Kontakts nostiprinās proporcionāli slodzei, kas nozīmē, ka šūna spēj pielāgot savu saķeri pamatnes cietībai.

Trešais ceļš ved līdz pašam kodolam. Citoskeleta pavedieni ir mehāniski saistīti ar kodola apvalku, tāpēc spēks šūnas virsmā var mainīt kodola formu un hromatīna izvietojumu. Līdztekus tam noteikti signālproteīni atkarībā no citoskeleta sprieguma vai nu paliek citoplazmā, vai ieiet kodolā un ieslēdz gēnu grupas.

1. Ārējs spēks vai pamatnes stīvums iedarbojas uz šūnas membrānu un saķeres punktiem.
2. Deformācija atver mehanojutīgus kanālus vai izmaina saķeres olbaltumvielu formu.
3. Mainās jonu plūsmas un signālmolekulu saistīšanās, aktivizējas regulējošie ceļi.
4. Aktīna un miozīna sistēma pārkārtojas, mainot šūnas iekšējo spriegumu.
5. Signāls nonāk kodolā un maina gēnu izpausmi, dalīšanos vai diferenciāciju.

Šūna nav pasīvs materiāls. Miozīna motori velk aktīna pavedienus, un rodas saraušanās spēks, kuru šūna caur saķeres punktiem pieliek savai pamatnei. Tieši šis spēks ļauj fibroblastam savilkt brūces malas, imūnās šūnas izspiesties cauri asinsvada sienai un šūnu slānim slēgties pēc bojājuma.

Kustība parasti notiek ciklā: priekšgalā aktīna polimerizācija izstumj membrānu uz priekšu, veidojas jauni saķeres punkti, pēc tam šūnas aizmugure saraujas un atlaiž vecos kontaktus. Šī paša mehānisma pārmērīga vai nevietā notikusi aktivācija ir daļa no audzēja invāzijas.

Spēka ražošana izmaksā enerģiju un ir cieši regulēta. Tāpēc medikamenti un apstākļi, kas ietekmē enerģijas apmaiņu vai citoskeleta regulāciju, netieši maina arī audu mehāniskās īpašības.

Šūnas mehāniku nevar nomērīt ar parastu instrumentu, tāpēc nozarei ir izveidojies savs metožu komplekts. Katra metode dod nedaudz citu skaitli, jo mēra citā laika un telpas mērogā, un tas ir viens no iemesliem, kāpēc literatūrā publicētās vērtības atšķiras.

Asins šūnās mehānika ir dzīvības jautājums. Sirpjveida šūnu anēmijā izmainītais hemoglobīns polimerizējas, eritrocīts kļūst stīvs un deformēts, un tas sprosto sīkos asinsvadus. Iedzimtā sferocitozē bojātas ir membrānas skeleta olbaltumvielas, šūna zaudē disku formu un tiek priekšlaicīgi iznīcināta liesā.

Muskuļos distrofīna trūkums pārrauj saiti starp muskuļšķiedras iekšējo skeletu un ārpusšūnu matriksu, tāpēc katra saraušanās rada mikrobojājumus. Progērijā un dažās kardiomiopātijās bojāti ir kodola apvalka lamīni, un šūnas kodols vairs nepanes mehānisko slodzi.

Audu līmenī pati mehānika kļūst par slimības dzinēju. Fibrozē matrikss kļūst stīvāks, stīvums aktivizē fibroblastus, tie ražo vēl vairāk matriksa, un veidojas noslēgts loks. Aterosklerozē plāksnes veidojas galvenokārt tur, kur asins plūsma ir nevienmērīga un bīdes spriegums uz endotēliju zems vai mainīgs, nevis tur, kur plūsma ir vienmērīga.

Onkoloģijā vairākos audzēju veidos novērots, ka ļaundabīgas šūnas pašas ir mīkstākas un vieglāk deformējamas nekā veselas, bet apkārtējā audzēja stroma ir stīvāka. Šī kombinācija atvieglo izkļūšanu no primārā perēkļa. Šie procesi paši par sevi nav atsevišķa „biomehānikas slimība": tos ārstē attiecīgās jomas speciālisti, hematologs, kardiologs, hepatologs, onkologs vai neirologs.

• Sirpjveida šūnu anēmija un iedzimta sferocitoze.
• Muskuļu distrofijas ar bojātu saikni starp šķiedru un matriksu.
• Aknu, plaušu un nieru fibroze ar pieaugošu audu stīvumu.
• Ateroskleroze vietās ar nelabvēlīgu plūsmas režīmu.
• Audzēju invāzija un metastazēšanās.
• Kodola apvalka olbaltumvielu slimības.

Vistiešākais piemērs ir elastogrāfija. Ar ultraskaņu vai magnētisko rezonansi mēra, cik ātri audos izplatās bīdes vilnis, un no tā aprēķina audu stīvumu. Aknās šī metode ļauj novērtēt fibrozes pakāpi, bieži izvairoties no biopsijas, un to izmanto arī krūts un vairogdziedzera veidojumu vērtēšanā.

Hematoloģijā eritrocītu mehāniskās īpašības vērtē ar osmotiskās rezistences un deformējamības testiem, kas palīdz diagnosticēt membrānas slimības. Intensīvajā terapijā izpratne par to, kā pārmērīga alveolu izstiepšana bojā plaušu šūnas, ir mainījusi mākslīgās plaušu ventilācijas režīmus.

Ortopēdijā un zobārstniecībā mehāniskā slodze tiek izmantota kā ārstniecisks instruments. Kaula audi pārkārtojas atbilstoši slodzei, un tieši uz šo principu balstās gan implantu konstrukcija, gan ortodontiskā zobu pārvietošana.

Pirmkārt, ar biomehāniku plašā nozīmē. Tā pēta veselu ķermeņa daļu kustību: gaitu, locītavu slodzes, mugurkaula slodzi. Šūnu biomehānika strādā par vairākām kārtām mazākā mērogā, un abas jomas saista tikai kopīgs mehānikas jēdzienu krājums.

Otrkārt, ar reoloģiju. Reoloģija apraksta materiāla plūšanu un deformāciju vispār, un šūnu biomehānika to izmanto kā rīku, bet neaprobežojas ar to, jo pievēršas arī bioloģiskajai atbildei.

Treškārt, jāatšķir mehāniskā īpašība un mehāniskais signāls. Fakts, ka audzēja šūna ir mīkstāka, ir īpašība. Fakts, ka stīvs matrikss liek fibroblastam ieslēgt noteiktus gēnus, ir signāls. Klīniski svarīgs parasti ir otrais.

Pats pārsteidzošākais atklājums šajā jomā ir tas, ka pamatnes cietība vien, bez jebkādām signālvielām, var noteikt cilmes šūnas likteni. Laboratorijas eksperimentos cilmes šūnas, audzētas uz mīkstas želejas, pēc savām pazīmēm tuvojas nervu šūnām, uz vidēji cietas pamatnes muskuļu šūnām, bet uz cietas kaula šūnām. Ķīmiskais barotnes sastāvs visos gadījumos ir vienāds. Tas nozīmē, ka mehāniskā vide ir pilnvērtīgs attīstības signāls, nevis tikai fons.

No tā izriet praktiskas sekas audu inženierijā. Mākslīgi veidotā sastatne nevar būt tikai bioloģiski saderīga, tai jābūt arī mehāniski pareizai. Ja implanta materiāls ir daudz cietāks par apkārtējiem audiem, šūnas uz to reaģēs ar rētaudu veidošanos, pat ja materiāls pats par sevi ir pilnīgi inerts.

Vēl viena bieži nepieminēta lieta: šūnas mehāniskās īpašības nav pastāvīgs skaitlis. Tās mainās atkarībā no tā, cik ātri spēku pieliek. Ātrā slodzē šūna uzvedas gandrīz elastīgi, bet lēnā tā plūst kā viskozs šķidrums. Tieši tāpēc dažādu metožu iegūtos rezultātus nevar salīdzināt tieši, un tieši tāpēc audi iztur ātru triecienu citādi nekā ilgstošu spiedienu.