Matricas metaloproteināze 9 (MMP-9)

MMP-9 molekulu veido vairākas daļas: signāldaļa, priekšteča daļa, katalītiskais domēns ar cinka jonu, želatīna piesaistes daļa un noslēdzošais domēns. Priekšteča daļā ir cisteīns, kas ar savu sēra atomu piesaistās cinkam un tādējādi tur fermentu izslēgtu. Šo mehānismu sauc par cisteīna slēdzi.

Aktivācija notiek tad, kad citi fermenti, piemēram, plazmīns vai citas metaloproteināzes, nogriež šo aizsargājošo daļu. Cinks atbrīvojas, un ferments sāk darboties. Tieši tāpēc paraugos bieži atrod gan neaktīvo, gan aktīvo formu, un to daudzuma attiecība ir svarīgāka par kopējo daudzumu.

Fermentu bremzē TIMP saimes olbaltumi, kas piesaistās aktīvajam centram un to nosedz. Praksē nozīme ir nevis MMP-9 daudzumam pašam par sevi, bet gan MMP-9 un tā bremzētāju attiecībai. Audos, kur šī attiecība nosvērusies par labu fermentam, matrikss tiek noārdīts ātrāk, nekā tas tiek atjaunots.

MMP-9 ražotāju loks ir plašs, un ražošanas veids atšķiras. Daļa šūnu to sintezē tikai tad, kad saņemts iekaisuma signāls, bet neitrofilie leikocīti to nēsā līdzi gatavu.

• Neitrofilie leikocīti glabā MMP-9 īpašās granulās un izdala to minūšu laikā pēc aktivācijas.
• Makrofāgi to ražo iekaisuma un audu pārveides laikā.
• Ādas un gļotādas šūnas to izdala brūces malās dzīšanas gaitā.
• Asinsvadu iekšējā slāņa šūnas to izmanto jaunu asinsvadu ieaugšanai.
• Osteoklasti un augšanas zonas šūnas to izmanto kaula pārveidē.
• Audzēja šūnas un to apkārtējie audi to bieži ražo pastiprināti.

Vislabāk MMP-9 lomu saprast, salīdzinot to ar tuvāko radinieku un ar dabisko bremzētāju.

Pirmā un acīmredzamākā loma ir brūces dzīšana. Lai brūce aizvērtos, ādas šūnām jāpārvietojas pāri bojājumam, un to ceļā ir bojātā matriksa paliekas. MMP-9 šo ceļu attīra un vienlaikus palīdz pārveidot pagaidu rētaudu par noturīgāku audu.

Otrā loma ir imūnšūnu pārvietošanās. Lai neitrofilais leikocīts izietu no asinsvada uz infekcijas vietu, tam jāšķērso asinsvada pamatplēve. Tā ir blīva, un šūna to nevar vienkārši izspraukties cauri: tai jāizmanto ferments, kas atver eju.

Trešā loma ir jaunu asinsvadu veidošana. Ferments ne tikai atbrīvo ceļu asinsvada dīglim, bet arī atbrīvo no matriksa tajā iekonservētos augšanas faktorus, kas šo procesu vada. Tas ir labs piemērs tam, ka matrikss nav tikai sastatnes, bet arī signālvielu glabātuve.

Ceturtā loma ir kaula augšana. Augšanas zonā skrimslim jātiek noārdītam un aizstātam ar kaulu, un metaloproteināzes ir daļa no šī procesa. Tieši tāpēc šīs saimes darbības traucējumi var ietekmēt skeleta veidošanos.

Onkoloģijā MMP-9 ir pētīts kā viens no izplatīšanās veicinātājiem, jo pamatplēves pārraušana ir solis, bez kura audzēja šūna nevar iekļūt apkārtējos audos un asinsvados. Daudzos audzējos tā daudzums audos un asinīs ir paaugstināts, bet tas parasti ir rādītājs, nevis izolēts cēlonis.

Asinsvados pastiprināta MMP-9 darbība vājina sieniņas elastīgo karkasu. Tas ir viens no pētītajiem mehānismiem aortas aneirismas attīstībā un aterosklerozes aplikuma apvalka plānēšanā, kas var novest pie aplikuma plīsuma.

Nervu sistēmā MMP-9 piedalās asins un smadzeņu barjeras noturības regulēšanā. Insulta gadījumā pastiprināta tā darbība ir saistīta ar barjeras bojājumu, smadzeņu tūsku un lielāku asiņošanas risku bojājuma apvidū. Tajā pašā laikā normālos apstākļos šis ferments ir nepieciešams sinapšu pārveidei un mācīšanās procesiem.

Mutes dobumā MMP-9 ir viens no galvenajiem audu bojāejas dalībniekiem periodontītā, kur iekaisums noārda zoba balsta audus. Elpceļos tā pārmērība ir saistīta ar plaušu audu sabrukšanu emfizēmas gadījumā.

Lielākā daļa MMP-9 mērījumu joprojām pieder pētniecībai, bet ir arī praktiski pielietojumi. Vienkāršākais no tiem ir acu sausuma diagnostikā, kur ar ātro testu nosaka paaugstinātu MMP-9 daudzumu asaru šķidrumā, kas liecina par acs virsmas iekaisumu. Zobārstniecībā pētītas līdzīgas pieejas smaganu šķidrumā.

1. Parauga iegūšana: asinis, audu paraugs, asaru vai smaganu šķidrums atkarībā no jautājuma.
2. Kopējā daudzuma noteikšana ar imūnķīmisku metodi.
3. Aktīvās un neaktīvās formas atdalīšana, jo tikai aktīvā forma reāli sagriež matriksu.
4. Bremzētāju daudzuma noteikšana, lai aprēķinātu līdzsvaru starp noārdīšanu un aizsardzību.
5. Rezultāta salīdzināšana ar klīnisko ainu, jo pats skaitlis bez konteksta neko nenozīmē.

Biežākā kļūda ir uzskatīt MMP-9 par slimības cēloni tikai tāpēc, ka tā daudzums ir paaugstināts. Iekaisums pats par sevi paaugstina šo rādītāju, tāpēc augsts līmenis bieži ir iekaisuma sekas, nevis tā avots.

Otra kļūda ir sajaukt MMP-9 ar MMP-2. Abas ir želatināzes ar līdzīgu mērķi, bet MMP-2 audos ir pastāvīgi klātesoša, bet MMP-9 parādās galvenokārt pēc iekaisuma signāla. Tāpēc tās nes atšķirīgu informāciju.

Trešā ir pārprasta zāļu tēma. Plaša spektra metaloproteināžu inhibitori onkoloģijas pētījumos nedeva gaidītos rezultātus un izraisīja locītavu un cīpslu sūdzības, tāpēc tie netiek lietoti. Zemā devā lietots doksiciklīns, kam piemīt šo fermentu bremzējoša ietekme, tiek izmantots atsevišķās situācijās, piemēram, periodonta slimību ārstēšanā, bet to nosaka ārsts.

Pacientam MMP-9 nav patstāvīga diagnoze. Ar slimībām, kurās tas iesaistīts, strādā onkologs, asinsvadu ķirurgs, neirologs, oftalmologs un periodontologs atkarībā no skartā orgāna. Pie ārsta jādodas, ja parādās nedzīstoša brūce, pulsējošs veidojums vēderā, pēkšņi neiroloģiski simptomi, ilgstošs acu dedzinājums vai smaganu asiņošana un zobu kustīgums.

Vissvarīgākā nianse ir tā, ka MMP-9 nesagriež tikai karkasu. Tas sagriež arī signālmolekulas, receptoru ārējās daļas un matriksā iekonservētus augšanas faktorus, tādējādi mainot signālus, ko šūnas viena otrai sūta. Tāpēc mūsdienu izpratnē šis ferments ir nevis šķēres, bet drīzāk redaktors: tas maina audu informācijas saturu, ne tikai to mehānisko uzbūvi.

Otra nianse ir laika jautājums. Insulta un sirds infarkta pētījumos parādās skaidra divfāžu aina: agrīnā stadijā MMP-9 darbība veicina bojājumu un asiņošanas risku, bet vēlākā stadijā tā pati darbība ir nepieciešama audu pārveidei un jaunu asinsvadu ieaugšanai. Tas nozīmē, ka fermentu bloķējoša ārstēšana, kas palīdzētu pirmajās stundās, vēlāk varētu kaitēt. Tieši šis laika atkarīgums ir viens no galvenajiem iemesliem, kāpēc vienkārša bloķēšanas stratēģija klīnikā nav nostrādājusi.