Peptīdu neirotransmiteri jeb neiropeptīdi

Neiropeptīdus iedala saimēs pēc tā, no kāda priekšteča un cik līdzīgas uzbūves tie ir. Zemāk apkopotas praktiski nozīmīgākās.

Organisma paša opioīdi rodas no trim dažādiem priekštečiem. No proopiomelanokortīna veidojas bēta endorfīns, no proenkefalīna enkefalīni, bet no prodinorfīna dinorfīni. Katrs no tiem darbojas ar savu izteiktāko receptoru veidu, un tieši receptoru dažādība izskaidro, kāpēc opioīdu iedarbība nav vienveidīga.

Muguras smadzeņu aizmugurējos ragos šie peptīdi bremzē sāpju signāla pārvadi jau pirmajā pārslēgšanās vietā, bet vidussmadzenēs tie ieslēdz lejupejošo sāpju nomākšanas sistēmu. Tā ir tā pati sistēma, uz kuru iedarbojas morfīns un citi opioīdu pretsāpju līdzekļi.

Endorfīnu izdali dažkārt pārspīlēti saista ar labsajūtu pēc treniņa. Fiziskas slodzes ietekme uz garastāvokli ir labi zināma, taču to nosaka vairāku sistēmu kopdarbība, un endorfīnu loma šajā parādībā joprojām tiek pētīta.

Ar šo sistēmu tieši saistīta arī opioīdu atkarība: ilgstoša ārēja opioīdu lietošana maina receptoru jutību un paša organisma peptīdu ražošanu, un tieši tāpēc atcelšana izraisa smagu abstinenci. Šādus pacientus ārstē narkologs kopā ar psihiatru.

Ceļš no gēna līdz darbībai ir garš, un tieši tā garums izskaidro peptīdu lēnumu.

1. Šūnas kodolā nolasa gēnu, un ribosomās uz raupjā endoplazmatiskā tīkla veidojas liels priekštecis, ko sauc par prepropeptīdu.
2. Goldži kompleksā priekštecis tiek sašķelts noteiktās vietās, un gatavos peptīdus iepako lielos blīvas serdes pūslīšos.
3. Pūslīšus pa aksonu aiztransportē līdz nerva galam vai citām izdales vietām.
4. Ilgstoša vai bieža neirona izlāde paaugstina kalcija daudzumu plašākā šūnas apvidū, un pūslīši saplūst ar membrānu.
5. Izdalītais peptīds saistās ar receptoriem, bieži arī ārpus sinapses, un pēc tam to sadala ārpusšūnu peptidāzes; atpakaļuzņemšanas nav.

Neiropeptīdu blīvums nervu sistēmā nav vienmērīgs. Vairākos apvidos tie ir galvenais darbības regulētājs, un tieši tur to traucējumi izpaužas visspilgtāk.

• Hipotalāms: oreksīni uztur nomodu, kortikotropīnu atbrīvojošais hormons ieslēdz stresa atbildi, neiropeptīds Y palielina apetīti.
• Muguras smadzeņu aizmugurējie ragi: P viela un kalcitonīna gēna saistītais peptīds pārnes un pastiprina sāpju signālus.
• Zarnu nervu sistēma: vazoaktīvais zarnu peptīds un somatostatīns regulē kustību un sekrēciju no zarnas sienas iekšpuses.
• Smadzeņu stumbra vemšanas centrs: P viela caur savu receptoru izraisa vemšanas refleksu.
• Limbiskā sistēma: oksitocīns un vazopresīns ietekmē piesaisti, uzticēšanos un trauksmi.

Robeža starp abiem jēdzieniem ir nosacīta un atkarīga no tā, kur viela izdalās un kur tā darbojas. Ja peptīds no nerva gala nonāk uz blakus esošu neironu, to sauc par neirotransmiteru vai neiromodulatoru. Ja tas pats peptīds nonāk asinīs un darbojas tālu prom esošā orgānā, to sauc par hormonu.

Oksitocīns ir skaidrākais piemērs. Hipotalāma neironu galos hipofīzes aizmugurējā daļā tas izdalās asinīs un darbojas kā hormons uz dzemdi un piena dziedzeri, bet tie paši neironi sūta atzarus uz smadzeņu apvidiem, kur oksitocīns darbojas kā neiromodulators.

Somatostatīns bremzē augšanas hormona izdali hipofīzē, bet tas pats peptīds zarnu sienā nomāc gremošanas sulu izdali, bet nervu sistēmā regulē citu neironu darbību. Holecistokinīns zarnā liek sarauties žultspūslim, bet smadzenēs piedalās sāta sajūtas veidošanā.

Praktiskā nozīme ir tāda, ka zāles, kas iedarbojas uz šādu receptoru, gandrīz nekad neietekmē tikai vienu orgānu. Tas ir viens no galvenajiem neiropeptīdu zāļu blakusparādību avotiem.

Šī ir viena no visstraujāk augošajām zāļu jomām, jo peptīdu receptori ir ļoti specifiski un tāpēc ērti mērķi. Visas šeit minētās zāļu grupas lieto tikai pēc ārsta nozīmējuma.

Migrēnas ārstēšanā izmanto līdzekļus, kas bloķē kalcitonīna gēna saistīto peptīdu vai tā receptoru. Šis peptīds izdalās no trijzaru nerva galiem un paplašina smadzeņu apvalku asinsvadus, tāpēc tā bloķēšana mazina lēkmju biežumu. Tos nozīmē neirologs, visbiežāk biežu lēkmju profilaksei.

Ķīmijterapijas izraisītas sliktas dūšas novēršanai lieto P vielas receptora bloķētājus, kas iedarbojas tieši uz vemšanas centru. Akromegālijas un dažu neiroendokrīnu audzēju ārstēšanā izmanto somatostatīna analogus, bet bezcukura diabēta gadījumā vazopresīna analogu.

Atsevišķi minams oreksīnu piemērs. Šo nomodu uzturošo peptīdu ražojošo neironu bojāeja izraisa pirmā tipa narkolepsiju, bet zāles, kas oreksīnu receptorus bloķē, izmanto bezmiega ārstēšanā. Viena sistēma tātad ir gan slimības cēlonis, gan zāļu mērķis.

Ikdienas praksē neiropeptīdus asinīs mēra reti, jo to koncentrācija ir zema un ļoti svārstīga, un asinīs esošais daudzums maz pasaka par notiekošo smadzenēs. Izņēmumi ir endokrinoloģiskie izmeklējumi, kuros nosaka hipofīzes un zarnu peptīdu hormonu līmeni.

Narkolepsijas diagnostikā izmanto oreksīna noteikšanu muguras smadzeņu šķidrumā, ko iegūst ar lumbālpunkciju. Neiroendokrīnu audzēju gadījumā vērtē hromogranīnu un konkrētu peptīdu līmeni, bet audzēja meklēšanai izmanto attēldiagnostiku ar somatostatīna receptoriem piesaistošām vielām pozitronu emisijas tomogrāfijā.

Pētniecībā peptīdus atrod audos ar imūnhistoķīmiju, nosaka ar masas spektrometriju un izseko ar ģenētiski iezīmētiem neironiem. Tieši šīs metodes pēdējās desmitgadēs ir parādījušas, cik daudz vairāk neiropeptīdu ir nekā klasisko neirotransmiteru.

Pirmkārt, neiropeptīdus jauc ar klasiskajiem neirotransmiteriem. Atšķirība ir gan izcelsmē, gan ātrumā: klasiskos transmiterus veido fermenti turpat nerva galā un tie darbojas milisekundēs, bet peptīdi nāk no gēna nolasīšanas un darbojas sekundēs un minūtēs.

Otrkārt, tos jauc ar neirosteroīdiem. Tie ir no holesterīna veidoti savienojumi, kas ietekmē receptorus smadzenēs, bet nav peptīdi un rodas pavisam citā ceļā.

Treškārt, tos jauc ar peptīdu hormoniem, kurus izdala tikai endokrīnie dziedzeri, piemēram, insulīnu no aizkuņģa dziedzera saliņām. Robeža ir plūstoša, un pareizāk ir jautāt nevis kas šī viela ir, bet kur konkrētajā gadījumā tā izdalās un uz ko darbojas.

Visbeidzot, tos nevajadzētu jaukt ar uztura bagātinātājos piedāvātajiem peptīdiem. Uzņemts caur muti peptīds gremošanas traktā tiek sadalīts aminoskābēs, un tikai retos gadījumos tas nonāk asinīs veselā veidā, tāpēc lielākā daļa šādu solījumu nav pamatoti.