Th1 citokīni un šūnu imunitāte

Naivs CD4 pozitīvs T limfocīts nonāk limfmezglā, kur antigēnu prezentējošā šūna, visbiežāk dendrītiskā šūna, tam parāda mikroba fragmentu uz otrās klases galvenā audu saderības kompleksa molekulas. Ja vienlaikus vidē ir pietiekami daudz interleikīna 12, šūna nostājas uz Th1 ceļa.

Iekšienē šo izvēli nostiprina transkripcijas faktors T bet. Tas ieslēdz gamma interferona gēnu un vienlaikus nomāc citu palīgšūnu apakštipu programmas. Tādējādi izvēle kļūst stabila: šūna dalās un veido klonu, kura visi pēcnācēji izdala vienu un to pašu citokīnu komplektu.

Sākotnējo interleikīna 12 signālu parasti izraisa iedzimtās imunitātes receptori, kas atpazīst baktēriju sienas komponentus vai vīrusu nukleīnskābes. Tāpēc pareiza Th1 atbilde vienmēr sākas nevis ar limfocītu, bet ar iedzimto imunitāti.

Pie Th1 citokīniem pieskaita nedaudzas, bet ļoti ietekmīgas molekulas. Katrai no tām ir sava atbildības joma, un kopā tās veido saskaņotu uzbrukuma plānu pret šūnās mītošiem mikroorganismiem.

Citokīns pats par sevi neko neiznīcina. Tā uzdevums ir mainīt saņēmējšūnas darba režīmu, un tieši šīs pārmaiņas veido redzamo imūnatbildi.

Gamma interferona ietekmē makrofāgs pārslēdzas no mierīga attīrītāja uz agresīvu iznīcinātāju: tam mainās vielmaiņa, pieaug fermentu aktivitāte un uzlabojas spēja parādīt antigēnu fragmentus citām imūnšūnām. Vienlaikus mainās arī apkārtējie audi, jo asinsvadu siena kļūst caurlaidīgāka un papildu šūnas tiek pievilktas uz iekaisuma vietu.

• Makrofāgs pēc aktivācijas sāk ražot skābekļa un slāpekļa radikāļus un efektīvāk iznīcina norītos mikrobus.
• Palielinās pirmās un otrās klases audu saderības molekulu skaits uz šūnu virsmas.
• B limfocīti pārslēdzas uz tādu antivielu klasēm, kas labi aktivizē komplementu un fagocitozi.
• Citotoksiskie T limfocīti saņem atbalstu nobriešanai un aizvieto bojātās šūnas iznīcināšanā.

Vēsturiski imunologi vispirms aprakstīja divus palīgšūnu tipus. Th1 strādā pret šūnās paslēptiem mikrobiem, Th2 pret parazītiem, tārpiem un ir iesaistītas alerģiskā iekaisumā. Abi ceļi viens otru aktīvi kavē: gamma interferons nomāc Th2 attīstību, bet interleikīns 4 nomāc Th1.

Mūsdienās šī shēma ir papildināta. Ir aprakstīti arī Th17 limfocīti, kas aizsargā gļotādas pret sēnītēm un ārpusšūnu baktērijām, folikulārās palīgšūnas, kas palīdz antivielu nobriešanai, un regulatorie T limfocīti, kas visu sistēmu bremzē. Tāpēc „Th1 pret Th2” mūsdienās ir vienkāršots modelis, nevis pilna aina.

Ja makrofāgs nespēj mikrobu nogalināt, organisms izvēlas otru labāko risinājumu: to ieslēgt. Th1 signālu ietekmē ap inficētajiem makrofāgiem sakārtojas blīvs šūnu valnis, makrofāgi pārveidojas par epitelioīdām un daudzkodolu milzu šūnām, un ap to novietojas limfocīti. Šāds veidojums ir granuloma.

Klasiskais piemērs ir tuberkuloze. Granuloma ierobežo mikobaktērijas, bet tās neiznīcina pilnībā, tāpēc infekcija var palikt latenta gadiem. Ja Th1 signāli tiek novājināti, piemēram, smagas imūnsupresijas vai audzēja nekrozes faktoru bloķējošu zāļu dēļ, granuloma var sabrukt un slimība atsākties.

1. Makrofāgs uzņem mikrobu, bet nespēj to sagremot.
2. Dendrītiskā šūna prezentē antigēnu un izdala interleikīnu 12.
3. Veidojas Th1 klons, kas izdala gamma interferonu.
4. Aktivizētie makrofāgi pārveidojas un sablīvējas ap infekcijas perēkli.
5. Izveidojas granuloma, kas mikrobu norobežo, bet ne vienmēr iznīcina.

Jaundzimušā imūnā atbilde ir nobīdīta Th2 virzienā. Tā ir grūtniecības fizioloģijas sekas, jo spēcīga Th1 tipa iekaisuma reakcija placentā būtu bīstama auglim. Tieši tāpēc zīdainim šūnu imunitāte vēl nav pilnvērtīga, un dažas infekcijas viņam noris smagāk.

Pirmajos dzīves gados saskarsme ar mikroorganismiem pakāpeniski nostiprina Th1 un regulatoro atbildi. Vecumā aina atkal mainās: T limfocītu repertuārs sašaurinās, aizkrūts dziedzeris atrofējas, un vienlaikus pieaug zemas pakāpes hronisks iekaisums. Tas daļēji izskaidro, kāpēc gados vecākiem cilvēkiem infekcijas noris smagāk un vakcīnu atbilde ir vājāka.

Iedzimti šī ceļa defekti, piemēram, interleikīna 12 vai gamma interferona receptoru traucējumi, izpaužas ar neparasti smagām mikobaktēriju, salmonellu un dažu sēnīšu infekcijām, dažkārt arī ar sarežģījumiem pēc dzīvām vakcīnām. Iegūtu vājumu rada HIV infekcija, ilgstoša glikokortikoīdu lietošana, ķīmijterapija un bioloģiskās zāles.

Otrs galējais variants ir pārmērīga vai pret paša audiem vērsta Th1 aktivitāte. To saista ar vairākām autoimūnām un hroniski iekaisīgām slimībām, kurās raksturīgs granulomatozs vai citotoksisks audu bojājums. Tieši tāpēc reimatoloģijā un gastroenteroloģijā lieto zāles, kas bloķē audzēja nekrozes faktoru vai interleikīna 12 un 23 kopīgo apakšvienību.

Pie ārsta nekavējoties jāvēršas, ja cilvēkam, kurš saņem imūnsupresīvu vai bioloģisku terapiju, parādās ilgstošs drudzis, svīšana naktīs, neizskaidrojams svara zudums vai ilgstošs klepus. Šādus pacientus vada reimatologs, gastroenterologs, pulmonologs vai infektologs, un pirms terapijas sākšanas parasti pārbauda, vai nav latentas tuberkulozes.

Ikdienas praksē atsevišķus citokīnus asinīs nemēra, jo to līmenis ir nepastāvīgs un maz informatīvs. Toties Th1 atbildes esamību izmanto diagnostikā netieši.

Pazīstamākais piemērs ir gamma interferona izdalīšanās testi tuberkulozes diagnostikā: pacienta limfocītus laboratorijā saskarina ar mikobaktēriju antigēniem un mēra, cik daudz gamma interferona tie izdala. Līdzīgi darbojas tuberkulīna ādas proba, tikai tajā atbildi lasa uz ādas kā vēlīnas tipa paaugstinātas jutības reakciju.

• Gamma interferona izdalīšanās asins tests latentas tuberkulozes noteikšanai.
• Tuberkulīna ādas proba kā vēlīnas tipa reakcijas rādītājs.
• Plūsmas citometrija limfocītu apakšpopulāciju skaitīšanai imūndeficītu izmeklēšanā.
• Ģenētiskā izmeklēšana, ja ir aizdomas par iedzimtu šī ceļa defektu.

Populārajos tekstos par uzturu un piedevām bieži sastopams apgalvojums, ka kādu produktu var „pārslēgt imunitāti no Th2 uz Th1”. Šāda vienkāršota shēma neatbilst tam, kā sistēma darbojas: apakštipi nav slēdzis, tie pārklājas, mainās laikā un ir pakļauti regulatoro šūnu kontrolei.

Otra bieža sajaukšana ir starp citokīniem un antivielām. Antivielas ir specifiskas pret konkrētu antigēnu un pašas saistās ar mikrobu; citokīni ir universālas pavēles, kas nespecifiski maina saņēmējšūnas uzvedību.

Mazāk zināma ir Th1 atbildes divējādība. Gamma interferons vienlaikus ar makrofāgu aktivizēšanu ieslēdz arī bremzēšanas mehānismus, tostarp molekulas, kuras mūsdienās bloķē onkoloģijā lietotā imūnterapija. Citiem vārdiem, imūnsistēma jau pati ir iebūvējusi gāzi un bremzi vienā pedālī, un tieši šī īpašība skaidro, kāpēc spēcīga pretvēža imūnatbilde tik viegli noslāpst.