Holīnesterāze: ferments, kas aptur nervu signālu

Nosaukums holīnesterāze apzīmē divus radniecīgus, bet funkcionāli atšķirīgus fermentus. Klīnikā tos ir svarīgi nejaukt, jo analīzes un to nozīme atšķiras.

Acetilholīnesterāzi dažkārt sauc par īsto holīnesterāzi, bet butirilholīnesterāzi par pseidoholīnesterāzi vai plazmas holīnesterāzi.

Sinapsē notikumu secība ir stingri sakārtota. Ja kāds no posmiem ieilgst, signāls vairs nav impulss, bet nepārtraukta stimulācija, un tas noved pie pretējā rezultāta: receptors zaudē jutību un pārvade apstājas.

Tieši tāpēc pārāk spēcīga fermenta nomākšana neizraisa stiprāku muskuļa saraušanos, bet vājumu un paralīzi.

1. Nervu impulss sasniedz nerva galu un atbrīvo acetilholīnu sinapses spraugā.
2. Acetilholīns piesaistās receptoriem otrā pusē un rada atbildi.
3. Ferments acetilholīnu sašķeļ holīnā un acetātā.
4. Receptori atbrīvojas, un membrāna atgriežas miera stāvoklī.
5. Holīns tiek uzņemts atpakaļ nerva galā.
6. No holīna un acetilkoenzīma A tiek sintezēts jauns acetilholīns.

Holīnesterāzes inhibitori ir sena un joprojām plaši lietota zāļu grupa. Miastēnijas gadījumā, kad nervu un muskuļa pārvade ir vājināta autoimūna procesa dēļ, fermenta daļēja nomākšana pagarina acetilholīna darbību un uzlabo muskuļa spēku. Šī ir simptomātiska palīdzība, kas slimības cēloni neietekmē.

Alcheimera slimībā tiek lietoti inhibitori, kas iedarbojas smadzenēs, jo šajā slimībā tieši acetilholīnu izmantojošie neironi cieš agrīni. Efekts ir mērens un simptomātisks, taču daļai pacientu tas uzlabo ikdienas darbību. Anestezioloģijā inhibitorus lieto, lai pārtrauktu nedepolarizējošo muskuļu relaksantu darbību operācijas beigās.

Visām šīm zālēm ir kopīgas blakusparādības, kas izriet no pastiprinātas parasimpātiskās darbības: slikta dūša, caureja, pastiprināta siekalošanās, lēnāks sirds ritms, muskuļu raustīšanās. Pārdozēšanas gadījumā rodas tā saucamā holīnerģiskā krīze, kuru no slimības paasinājuma atšķirt var tikai ārsts, un tas ir viens no iemesliem, kāpēc devu nedrīkst mainīt patstāvīgi.

• Miastēnijas gadījumā lietotie inhibitori, kas smadzenēs neiekļūst.
• Alcheimera slimībā lietotie inhibitori, kas iekļūst centrālajā nervu sistēmā.
• Anestēzijā lietotie līdzekļi muskuļu relaksācijas pārtraukšanai.
• Acu pilieni glaukomas ārstēšanai, kas sašaurina zīlīti.
• Neatgriezeniskie organofosfāti, kas lietoti kā pesticīdi un nav zāles.

Organofosfāti, kas izmantoti lauksaimniecības un sadzīves insekticīdos, kā arī nervus paralizējošās kaujas vielas piesaistās fermenta aktīvajam centram un to fosforilē. Sākumā šī saite vēl ir noņemama, bet pēc kāda laika notiek tā saucamā novecošana, un pēc tam ferments ir bojāts neatgriezeniski, līdz organisms saražo jaunu.

Acetilholīns uzkrājas visur, kur tas izdalās. Rodas raksturīga pazīmju kopa: sašaurinātas zīlītes, bagātīgas siekalas un asaras, sviedri, caureja, vemšana, urīna nesaturēšana, bronhu izdalījumi un sašaurināti elpceļi, lēns pulss. Vienlaikus parādās muskuļu raustīšanās un pieaugošs vājums, bet smagos gadījumos krampji un apziņas traucējumi. Nāves cēlonis parasti ir elpošanas mazspēja.

Šī ir neatliekama situācija. Ja pēc saskares ar pesticīdiem cilvēkam parādās šādas pazīmes, jāzvana ātrajai palīdzībai, cietušais jāizved svaigā gaisā un piesārņotais apģērbs jānovelk, sargājot arī palīdzības sniedzēju. Slimnīcā lieto atropīnu, kas bloķē acetilholīna iedarbību, un oksīmus, kas spēj fermentu atbrīvot, ja tie ievadīti pietiekami agri. Karbamātu gadījumā saite ir īslaicīgāka, un atveseļošanās parasti ir ātrāka.

Daži muskuļu relaksanti, ko lieto īslaicīgai relaksācijai intubācijas laikā, tiek noārdīti tieši ar plazmas holīnesterāzi. Ja šī fermenta aktivitāte ir normāla, zāļu darbība beidzas dažu minūšu laikā.

Daļai cilvēku ir iedzimts fermenta variants ar vāju aktivitāti. Šādam pacientam pēc ierastas devas muskuļu relaksācija un elpošanas apstāšanās var ieilgt daudz ilgāk, un viņam nepieciešama elpošanas atbalstīšana, līdz zāles izzūd pašas. Stāvoklis nav bīstams, ja to atpazīst un pacients ir aparāta uzraudzībā, bet nepamanīts tas ir dzīvībai bīstams.

Tāpēc, ja ģimenē kādam pēc narkozes ir bijusi ilgstoši aizkavēta pamošanās vai ilga mākslīgā elpināšana, tas noteikti jāpasaka anesteziologam. Fermenta aktivitāti un īpašus laboratorijas rādītājus var noteikt iepriekš, un tad izvēlas citas zāles.

Plazmas holīnesterāzes aktivitāte ir pieejama analīze. To pazemina aknu slimības, jo ferments tiek ražots aknās, kā arī nepietiekams uzturs, grūtniecība un dažas zāles. Tāpēc šis rādītājs kalpo arī kā aknu sintēzes funkcijas netiešs rādītājs.

Arodveselībā cilvēkiem, kas strādā ar pesticīdiem, mēra gan plazmas, gan eritrocītu fermenta aktivitāti. Eritrocītu rādītājs labāk atspoguļo nervu audos notiekošo un atjaunojas lēnāk, jo tas atkarīgs no jaunu sarkano asins šūnu rašanās. Tāpēc akūtā saindēšanās gadījumā abus rādītājus vērtē kopā, un salīdzinājums ar paša cilvēka iepriekšējo līmeni ir informatīvāks nekā salīdzinājums ar vidējo normu.

• Plazmas holīnesterāzes aktivitāte asins analīzē.
• Eritrocītu acetilholīnesterāzes aktivitāte arodkontrolē.
• Īpaši laboratorijas rādītāji iedzimtu variantu noteikšanai.
• Elektroneiromiogrāfija nervu un muskuļa pārvades vērtēšanai.
• Aknu funkcionālie rādītāji, ja aktivitāte pazemināta bez saskares ar indēm.

Pirmais sajaukums ir ar holīna acetiltransferāzi. Tas ir ferments, kas acetilholīnu rada, nevis noārda. Abi nosaukumi ir līdzīgi, bet darbība ir pretēja.

Otrais sajaukums ir starp holīnesterāzes inhibitoriem un antiholīnerģiskiem līdzekļiem. Pirmie acetilholīna darbību pastiprina, otrie to bloķē receptora līmenī. Vecāka gadagājuma cilvēkiem šīs grupas dažkārt tiek nozīmētas vienlaikus, piemēram, Alcheimera slimības ārstēšanai un urīnpūšļa pārmērīgas aktivitātes mazināšanai, un tad viena zāļu grupa otras darbību vājina.

Trešais sajaukums ir starp diviem fermenta veidiem. Samazināta plazmas holīnesterāze pati par sevi nenozīmē nervu sistēmas bojājumu; tā var liecināt par aknu problēmu vai iedzimtu variantu.

Starp ārstniecībā lietotu holīnesterāzes inhibitoru un nervus paralizējošu indi principiālas atšķirības mehānismā nav. Abi bloķē to pašu fermenta centru; atšķiras saites atgriezeniskums, iekļūšana audos un deva. Tieši tāpēc miastēnijas zāļu pārdozēšana rada pazīmes, kas atgādina vieglu saindēšanos ar insekticīdu.

Otra maz zināma lieta ir tā, ka acetilholīnesterāzei ir arī uzdevumi, kas ar mediatora noārdīšanu nav saistīti. Tā piedalās šūnu saķeres un nervu izaugumu virzīšanas procesos attīstības laikā, un tās daudzums atsevišķos audos ir daudz lielāks, nekā vajadzīgs tikai signāla pārtraukšanai. Šī novērojuma dēļ ferments joprojām tiek pētīts kontekstos, kas tālu pārsniedz sinapsi.