Tirozīnkināze: šūnas signālu slēdzis

Receptoru tirozīnkināzes ir garas olbaltumvielas, kas iet cauri šūnas membrānai. Ārpusē tām ir daļa, kas atpazīst konkrētu signālvielu, iekšpusē fermentatīvā daļa. Šajā grupā ietilpst epidermas augšanas faktora receptors, insulīna receptors, asinsvadu augšanas faktora receptors un vēl virkne citu.

Šūnas iekšienes jeb nereceptoru tirozīnkināzes membrānā nesēž. Tās tiek pievilktas pie ieslēgta receptora vai pie citām struktūrām un nodod signālu tālāk. Šajā grupā ir fermenti, kas vada limfocītu aktivāciju un asinsrades šūnu signālus.

Atšķirība nav tikai akadēmiska. Zāles, kas darbojas pret receptoru ārējo daļu, ir antivielas un tiek ievadītas vēnā, bet zāles, kas kavē fermentatīvo daļu šūnas iekšienē, ir mazas molekulas tablešu veidā. Abu veidu ārstēšana tāpēc atšķiras arī pēc lietošanas un blakusparādībām.

Mehānisms ir pārsteidzoši vienveidīgs visās šīs grupas kināzēs, un tieši šī vienveidība ļāva izveidot veselu zāļu klasi.

1. Signālviela no ārpuses piesaistās receptora ārējai daļai.
2. Divi receptora eksemplāri saiet kopā pārī un pietuvina savas iekšējās fermentatīvās daļas.
3. Katrs no tiem fosforilē otru, tātad ferments ieslēdz pats sevi.
4. Pievienotie fosfāti kļūst par piestāšanās vietām citām olbaltumvielām, kurām ir īpašs atpazīšanas rajons.
5. Piesaistītās olbaltumvielas iedarbina tālākās kaskādes, kas galu galā sasniedz kodolu un maina gēnu pārrakstīšanu.

Ja signāls netiktu izslēgts, šūna paliktu uz visiem laikiem ieslēgta. Tāpēc katrai kināzei ir pretspēlētājs: olbaltumvielu tirozīna fosfatāze, kas fosfātu no tirozīna noņem.

Otrs izslēgšanas mehānisms ir paša receptora ievilkšana šūnā un noārdīšana. Pēc ilgstošas stimulācijas šūna receptorus no virsmas vienkārši aizvāc, un jutība pret signālu samazinās.

Trešais ir atgriezeniskā saite: tālākie kaskādes dalībnieki paši bremzē ķēdes sākumu. Kopā šie trīs mehānismi nodrošina, ka signāls ir īslaicīgs un mērāms, nevis pastāvīgs.

Tieši šo bremžu zudums, nevis kināzes esamība kā tāda, ir tas, kas rada slimību.

Audzēja šūnā kināze var kļūt pastāvīgi aktīva vairākos veidos: mutācija fermentatīvajā daļā, gēna daudzkārtēja pavairošana, vai arī gēna savienošanās ar citu gēnu, kas ferments atstāj bez izslēgšanas mehānisma.

Vēsturiski nozīmīgākais piemērs ir hroniska mieloleikoze. Tajā divu hromosomu daļu apmaiņas rezultātā rodas saplūdis gēns, kas kodē nepārtraukti ieslēgtu kināzi. Pirmās zāles, kas šo kināzi specifiski nomāca, kļuva par mērķterapijas sākumpunktu visā onkoloģijā un pārvērta savulaik letālu slimību par ilgstoši kontrolējamu.

Svarīgi saprast, ka šīs zāles nedarbojas visiem. Tās palīdz tikai tad, ja konkrētajā audzējā attiecīgā kināze tiešām ir izmainīta, un to var noteikt tikai ar audzēja audu vai asiņu molekulāro izmeklēšanu.

Tirozīnkināžu loma ir daudz plašāka nekā onkoloģija, un tieši tas izskaidro, kāpēc šīs grupas zāles pēdējos gados parādījušās pavisam citās nozarēs.

• Insulīna receptors pats ir tirozīnkināze, un tā signāla vājināšanās ir otrā tipa cukura diabēta pamatā.
• B limfocītu attīstībai nepieciešamās kināzes iedzimts defekts izraisa smagu imūndeficītu, kas izpaužas zēniem agrā bērnībā ar atkārtotām baktēriju infekcijām.
• Kināzes, kas nodod citokīnu signālus, ir mērķis zālēm pret reimatoīdo artrītu, psoriāzi un atopisko dermatītu.
• Asinsvadu augšanas faktora receptora bloķēšana tiek izmantota arī acu slimībās, kur jānomāc jaunu asinsvadu ieaugšana tīklenē.
• Nervu augšanas faktoru receptori nosaka sāpju nervu attīstību, un šo ceļu pēta hronisku sāpju ārstēšanai.

Pašu fermenta aktivitāti pacienta organismā nemēra. Meklē gēna izmaiņu vai olbaltumvielas pārmērīgu daudzumu audzēja audos, ko iegūst biopsijā vai operācijas laikā.

Izmantotās metodes ir imūnhistoķīmija, kas krāso olbaltumvielu audu griezumā, fluorescences metode, kas rāda gēna kopiju skaitu un pārkārtojumus, un jaunākās paaudzes sekvenēšana, kas vienā izmeklējumā pārbauda daudzus gēnus vienlaikus.

Atsevišķos gadījumos pietiek ar asins paraugu, kurā meklē audzēja izcelsmes DNS. Hroniskas mieloleikozes gadījumā ar asins analīzi regulāri mēra arī to, cik daudz izmainītā gēna kopiju organismā palicis, un tieši šis rādītājs nosaka ārstēšanas turpmāko gaitu.

Ar šiem izmeklējumiem un ārstēšanu nodarbojas onkologs ķīmijterapeits un hematologs, molekulāro atradi apstiprina patologs un klīniskās ģenētikas laboratorija, bet autoimūno slimību gadījumā zāles no šīs grupas nozīmē reimatologs vai dermatologs.

Tirozīnkināžu kavētāji nav selektīvi līdz galam: vairums no tiem ietekmē arī radniecīgas kināzes veselās šūnās. Blakusparādības tāpēc ir prognozējamas un bieži tieši norāda, kuru signālu ceļu zāles nomāc.

Šīs zāles lieto tikai ārsta uzraudzībā un ar regulāru asins analīžu kontroli, un lielu daļu no tām nedrīkst kombinēt ar atsevišķiem citiem medikamentiem un pat ar dažiem augļu sulu veidiem, jo mainās to koncentrācija asinīs.

• Aknei līdzīgi izsitumi sejā un uz krūtīm ir tipiski epidermas augšanas faktora receptora bloķēšanai, jo tas pats receptors ir svarīgs ādai.
• Caureja rodas tā paša iemesla dēļ, jo zarnu gļotāda atjaunojas ļoti ātri.
• Paaugstināts asinsspiediens ir raksturīgs asinsvadu augšanas faktora ceļa bloķēšanai.
• Vairogdziedzera funkcijas pavājināšanās un nogurums ir bieža vairāku šīs grupas zāļu blakne.
• Plaukstu un pēdu ādas sāpīgums un lobīšanās prasa atsevišķu aprūpi un dažkārt devas maiņu.
• Jebkurš jauns elpas trūkums vai pastāvīgs klepus šo zāļu lietošanas laikā nekavējoties jāziņo ārstējošajam ārstam.

Visbiežākā sajaukšana ir ar tirozināzi. Neskatoties uz gandrīz identisko nosaukumu, tas ir pavisam cits ferments, kas piedalās melanīna, tātad ādas un matu pigmenta, veidošanā. Tā iedzimts trūkums izraisa albīnismu un ar signālu pārvadi nav saistīts nekādi.

Otra sajaukšana ir ar pašu tirozīnu. Tirozīns ir aminoskābe, ko organisms izmanto olbaltumvielu būvei un no kuras veidojas arī vairogdziedzera hormoni, adrenalīns un dopamīns. Tirozīnkināze uz tirozīnu tikai iedarbojas, bet to neražo un nesadala.

Trešā sajaukšana ir starp zāļu veidiem. Tirozīnkināzes kavētājs ir maza molekula, kas iekļūst šūnā un bloķē fermenta darbu no iekšpuses, parasti tabletēs. Antiviela pret to pašu receptoru darbojas no ārpuses un tiek ievadīta vēnā. Abas var būt vērstas pret vienu un to pašu mērķi, bet tās nav savstarpēji aizstājamas.

Visbeidzot, viens fakts, ko parasti nepiemin: fosforilēšana uz tirozīna ir evolucionāri jauna. Vienšūņiem tās praktiski nav, un tā izplatās tieši tajā brīdī, kad parādās daudzšūnu dzīvnieki, kuriem šūnām savā starpā jāsarunājas un jāpiekrīt nedalīties bez atļaujas. Tāpēc nav nejaušība, ka tieši šīs sistēmas salūšana ir tas, kas šūnu atgriež pie nekontrolētas dalīšanās.