GABA: galvenais kavējošais neirotransmiters

GABA sintezē pats neirons no glutamāta ar fermenta glutamāta dekarboksilāzes palīdzību. Šim fermentam nepieciešams kofaktors, kas veidojas no B6 vitamīna. Tieši šī atkarība izskaidro, kāpēc smaga B6 vitamīna nepietiekamība vai zāles, kas ar to mijiedarbojas, var izraisīt krampjus.

Pēc sintēzes GABA tiek iepakota sinaptiskajos pūslīšos. Kad impulss sasniedz aksona galu, pūslīši saplūst ar membrānu un GABA nonāk sinaptiskajā spraugā, kur piesaistās pie receptoriem uz nākamās šūnas.

Darbība beidzas nevis ar sagraušanu spraugā, bet ar atpakaļuzsūkšanu. Īpaši pārnesēji ievelk GABA atpakaļ neironā un arī apkārtējās astrocītu šūnās. Astrocītos GABA tiek pārvērsta atpakaļ par glutamīnu, ko tie nodod neironiem jauna materiāla ražošanai. Šo apriti sauc par glutamīna ciklu, un tā saista kopā abas galvenās signālvielas.

1. Glutamāts neironā tiek pārvērsts par GABA ar B6 vitamīna atkarīga fermenta palīdzību.
2. GABA tiek iepakota sinaptiskajos pūslīšos.
3. Impulss izraisa pūslīšu saplūšanu un GABA izdalīšanos spraugā.
4. GABA piesaistās receptoriem uz saņēmējšūnas un maina tās uzbudināmību.
5. Pārnesēji ievelk GABA atpakaļ neironos un astrocītos, kur tā tiek pārstrādāta.

Pirmais veids ir jonu kanāla receptors, ko sauc par GABA A receptoru. Tas ir no vairākām apakšvienībām sastāvošs kanāls, kurš, piesaistoties GABA, uz mirkli atveras un ielaiž šūnā hlorīda jonus. Negatīvi lādētie joni padara šūnas iekšpusi vēl negatīvāku, un impulsa izraisīšanai nepieciešams lielāks ierosinājums.

Otrais veids ir GABA B receptors, kas pats kanālu neveido, bet caur G olbaltumvielu ietekmē kālija un kalcija kanālus. Tā darbība sākas lēnāk un ilgst ilgāk. Uz presinaptiskā gala tas samazina signālvielu izdalīšanos, tāpēc kalpo par atgriezeniskās saites regulatoru.

Šo divu receptoru atšķirība nav akadēmiska. Zāles, kas iedarbojas uz vienu, uz otru neiedarbojas: benzodiazepīni darbojas tikai uz pirmo, bet spasticitātes ārstēšanā lietotais baklofēns tikai uz otro.

Būtiska GABA A receptora īpašība ir tā, ka daudzas zāles pie tā piesaistās nevis GABA vietā, bet blakus. Tās pašas kanālu neatver; tās tikai palielina varbūtību, ka kanāls atvērsies, kad GABA tur nonāks. Šādas vielas sauc par pozitīviem modulatoriem.

No šīs īpašības izriet praktiska sekas. Benzodiazepīna iedarbība ir ierobežota ar to, cik daudz paša organisma GABA ir pieejams, tāpēc pārdozēšanas gadījumā tie parasti nenospiež elpošanas centru tik dziļi kā barbiturāti, kuri lielās devās spēj atvērt kanālu paši. Tas neatceļ to, ka šīs zāles ir bīstamas kopā ar alkoholu vai opioīdiem.

Alkohols iedarbojas uz to pašu sistēmu, tikai nespecifiski. Ilgstošas lietošanas gadījumā smadzenes pielāgojas, samazinot receptoru jutību. Ja alkohola lietošana pēkšņi pārtrūkst, kavēšana kļūst nepietiekama un rodas abstinences stāvoklis ar trīci, bezmiegu, apjukumu un krampju risku. Tas ir stāvoklis, kas jāārstē ārsta uzraudzībā.

• Benzodiazepīni un daudzi miega līdzekļi: pastiprina GABA darbību uz jonu kanāla.
• Barbiturāti: lielās devās spēj kanālu atvērt arī bez GABA.
• Alkohols: iedarbojas uz to pašu sistēmu, bet plaši un nespecifiski.
• Baklofēns: iedarbojas uz otro receptoru veidu un mazina muskuļu spasticitāti.
• Daļa pretepilepsijas zāļu: pagarina GABA darbību vai kavē tās sadalīšanu.

Muguras smadzenēs kavēšanu galvenokārt veic nevis GABA, bet glicīns, tomēr GABA sistēma tur piedalās, regulējot ienākošo signālu plūsmu uz kustību neironiem. Tieši tāpēc zāles, kas darbojas uz GABA B receptoru, mazina spasticitāti.

Spasticitāte rodas, kad tiek bojāti smadzeņu ceļi, kas kavē muguras smadzeņu refleksus, piemēram, pēc insulta, muguras smadzeņu traumas vai multiplās sklerozes gadījumā. Muskuļi kļūst sasprindzināti, un refleksi dzīvi.

Ārstēšanā izmanto gan zāles iekšķīgi, gan smagos gadījumos ievadīšanu tieši muguras smadzeņu apvalka telpā ar sūkņa palīdzību. Šo terapiju vada neirologs kopā ar rehabilitācijas ārstu, un tā vienmēr prasa rūpīgu devas pielāgošanu.

Augļa un jaundzimušā neironos hlorīda jonu koncentrācija šūnas iekšienē ir augstāka nekā pieaugušajam, jo darbojas pārnesējs, kas hlorīdu ievelk šūnā. Kad atveras GABA A kanāls, hlorīds nevis ieplūst, bet izplūst, un šūna kļūst vieglāk uzbudināma.

Tādējādi attīstības sākumā GABA darbojas ierosinoši un piedalās nervu šūnu nobriešanā, savienojumu veidošanā un tīklu veidošanā. Pāreja uz kavējošo darbību notiek pakāpeniski, kad sāk darboties otrs pārnesējs, kas hlorīdu izvada no šūnas.

Šī attīstības īpatnība nav tikai teorija. Tā ir viens no skaidrojumiem, kāpēc daži zāļu līdzekļi, kas pieaugušajiem droši nomāc krampjus, jaundzimušajiem darbojas vājāk, un kāpēc jaundzimušo krampju ārstēšana ir atsevišķa neonatoloģijas nozare.

Visskaidrākais piemērs ir epilepsija. Ja kavēšana konkrētā smadzeņu apvidū ir nepietiekama, neironu grupa sāk izlādēties sinhroni un rodas lēkme. Daļa pretepilepsijas zāļu tieši tāpēc ir vērsta uz GABA sistēmas stiprināšanu, cita daļa uz ierosinošo kanālu ierobežošanu.

Otrs piemērs ir stāvokļi, kur pret paša organisma fermentu glutamāta dekarboksilāzi veidojas antivielas. Rezultāts ir muskuļu stīvums un sāpīgas spazmas, kas veido atsevišķu neiroloģisku sindromu. Tas ir rets stāvoklis, bet uzskatāmi parāda, ko nozīmē GABA ražošanas traucējums.

Trešais ir aknu mazspējas izraisītā smadzeņu darbības traucējuma aina. Kad aknas nespēj attīrīt asinis, uzkrājas vielas, kas pastiprina kavējošo signālu, un cilvēks kļūst miegains, apjucis un beigu galā var iekrist bezsamaņā. Šādā situācijā ārstēšana vērsta uz aknu problēmu, nevis uz pašu signālvielu.

GABA sistēmas traucējumus ārstē neirologs, bet trauksmes un miega traucējumu gadījumā arī psihiatrs. Pašārstēšanās ar nomierinošiem līdzekļiem šeit ir īpaši bīstama, jo pie tiem strauji veidojas pielāgošanās un atkarība.

Tiešas GABA koncentrācijas mērīšanas asinīs ikdienas praksē nav, jo asins rādītājs neatspoguļo to, kas notiek smadzenēs. Klīniskajā darbā smadzeņu uzbudināmību vērtē netieši ar elektroencefalogrāfiju, kas reģistrē smadzeņu elektrisko darbību no galvas virsmas.

Pētniecībā izmanto magnētiskās rezonanses spektroskopiju, kas noteiktā smadzeņu apvidū spēj izmērīt GABA koncentrāciju. Metode prasa spēcīgus aparātus un īpašu apstrādi, un tā vēl nav ikdienas diagnostikas rīks.

Praksē nozīmīgāks par jebkuru mērījumu ir klīniskais vērtējums: lēkmju apraksts, zāļu un alkohola lietošana, miega režīms un neiroloģiskā apskate. Tieši tie nosaka ārstēšanas izvēli.

Pirmais pārpratums ir GABA sajaukšana ar glicīnu. Abas ir kavējošas signālvielas, bet glicīns dominē muguras smadzenēs un smadzeņu stumbrā, bet GABA galvas smadzenēs. Tie darbojas caur dažādiem receptoriem, un tāpēc arī inde, kas bloķē glicīna receptoru, rada pilnīgi citu ainu nekā GABA sistēmas traucējums.

Otrais ir uztura bagātinātāji ar GABA. Problēma ir tā, ka GABA molekula slikti šķērso asins un smadzeņu barjeru, tāpēc tās uzņemšana ar muti smadzeņu GABA līmeni būtiski nemaina. Zāles, kas darbojas uz šo sistēmu, ir veidotas tieši tā, lai barjeru šķērsotu.

Trešais ir domāšana par GABA kā tikai par nomierinošu vielu. Kavējošie neironi veido smadzeņu ritmus un nosaka, kad ierosinošās šūnas drīkst darboties. To zudums rada ne tikai uzbudinājumu, bet arī atmiņas un uzmanības traucējumus.

• GABA darbojas galvas smadzenēs, glicīns galvenokārt muguras smadzenēs.
• GABA molekula slikti iekļūst smadzenēs no gremošanas trakta.
• Kavēšana nav tikai bremze, tā arī sinhronizē neironu darbību.
• Zāles, kas iedarbojas uz vienu receptoru veidu, uz otru neiedarbojas.