Hepatocītu augšanas faktors (HGF) un MET receptors

HGF un MET ceļš ir mācību grāmatas piemērs tam, kā viens ligands maina veselu šūnas programmu. Tas nevis tikai pasaka dalīties, bet vienlaikus pasaka nemirt, atraisīties no kaimiņiem un pārvietoties.

Tieši šī vairāku signālu vienlaicība ir iemesls, kāpēc HGF spēj vadīt tik sarežģītus procesus kā jaunu kanāliņu izaugšana orgānā.

1. Saistaudu šūna izdala neaktīvu vienas ķēdes HGF starpšūnu vielā.
2. Audu fermenti to pārgriež, un veidojas aktīvā divu ķēžu forma.
3. Aktīvais faktors piesaistās MET receptoram epitēlija šūnas virsmā.
4. Divi receptori savienojas un savstarpēji fosforilē tirozīnus.
5. Pie receptora pieslēdzas signālu pārvades olbaltumvielas.
6. Aktivējas šūnas augšanas, izdzīvošanas un kustības ceļi.
7. Šūna atraisa savienojumus ar kaimiņiem, pārvietojas un dalās.

Augšanas faktoru ir daudz, un tos viegli sajaukt. Atšķirības ir gan ražotājšūnās, gan receptorā, gan raksturīgajā iedarbībā.

Embrija attīstībā šis ceļš ir nepieciešams, nevis vēlams. Bez darbojoša HGF un MET ceļa normāli neveidojas aknas un placenta, un augļa attīstība apstājas. Tāpat šis signāls vada muskuļu priekštečšūnu pārceļošanu no miotoma uz ekstremitāšu aizmetņiem; ja tas nedarbojas, ekstremitātēs muskuļi neizveidojas vispār.

Orgānos, kas veidoti no zarojošiem kanāliņiem, proti, nierēs, piena dziedzeros, siekalu dziedzeros un plaušās, HGF piedalās zarošanās veidošanā. Šūnu grupa saņem signālu no apkārtējiem saistaudiem un sāk izaugt jaunā virzienā, veidojot caurulīti ar lūmeni. Šis mehānisms lielā mērā izskaidro, kā epitēlijs iegūst telpisku struktūru, nevis tikai plāksni.

Pieaugušajā organismā ceļš pārsvarā klusē un ieslēdzas pēc bojājuma. Pēc aknu daļas zuduma zvaigžņveida šūnas un asinsvadu šūnas pastiprina faktora ražošanu, un aknu šūnas, kas parasti gandrīz nedalās, sāk dalīties. Līdzīgi tas notiek nieru kanāliņu atjaunošanā pēc išēmijas un ādas brūču dzīšanā.

• Aknu un placentas veidošanās embrijā.
• Muskuļu priekštečšūnu pārceļošana uz ekstremitāšu aizmetņiem.
• Zarojošu kanāliņu veidošanās nierēs, plaušās un dziedzeros.
• Aknu masas atjaunošanās pēc bojājuma vai operācijas.
• Ādas un gļotādu brūču aizvēršanās.

Tas pats, kas ļauj šūnai atraisīties un pārvietoties dzīšanas laikā, audzēja šūnai ļauj iefiltrēties apkārtējos audos un izplatīties. Tāpēc pastāvīgi ieslēgts MET signāls ir viens no izplatītiem ļaundabīgas uzvedības mehānismiem. Tas var rasties dažādi: gēna kopiju skaita palielināšanās, gēna mutācija vai pārmērīga paša faktora ražošana audzēja apkārtnē.

Klīniski vislabāk zināmi ir vairāki gadījumi. Iedzimtas MET gēna izmaiņas ir pamatā vienai iedzimtai nieru vēža formai. Plaušu adenokarcinomā sastopama noteikta gēna nolasīšanas kļūda, kuras dēļ receptors netiek savlaicīgi noārdīts un signāls paliek ieslēgts; šādiem pacientiem ir pieejamas mērķterapijas zāles, kas MET bloķē. MET gēna pastiprināšanās ir arī viens no biežiem iemesliem, kāpēc citas mērķterapijas laika gaitā pārstāj darboties.

Otrs virziens ir pretējs. Tā kā HGF bremzē saistaudu pārmērīgu veidošanos un aizsargā šūnas no bojāejas, to pēta kā iespējamu ārstēšanas līdzekli fibrozes, hroniskas ekstremitāšu išēmijas un dažu nervu bojājumu gadījumā. Šie pētījumi turpinās, un ikdienas praksē šāda ārstēšana vēl nav plaši ieviesta.

HGF līmeņa mērīšana asinīs klīniskajā praksē netiek lietota diagnozes noteikšanai, jo tā izmaiņas nav specifiskas un notiek daudzos audu bojājuma apstākļos. Daudz svarīgāka ir receptora izmeklēšana audzēja audos.

Izmeklēšanu veic molekulārais patologs no operācijas materiāla vai biopsijas parauga, un tā notiek ar imūnhistoķīmiju, fluorescences hibridizāciju vai plaša mēroga gēnu sekvenēšanu. Interpretācija nav vienkārša: receptora pārmērīga krāsošanās mikroskopā nav tas pats, kas gēna pastiprināšanās vai mutācija, un ārstēšanas lēmums tiek pieņemts tikai pēc atbilstošas molekulārās atbildes.

Praksē ar šo tēmu saskaras onkologs, ķīmijterapeits, hepatologs un molekulārais patologs. Pacientam svarīgi zināt, ka mērķterapiju izvēlas pēc audzēja molekulārā izmeklējuma, nevis pēc audzēja atrašanās vietas vien, un šo izmeklējumu vērts pārrunāt ar ārstējošo onkologu.

Pirmais pārpratums ir apgalvojums, ka HGF ir gēns, kas aktivējas, saistoties ar MET. Patiesībā gēns kodē olbaltumvielu, olbaltumviela ir signāls, un MET ir receptors, kas šo signālu uztver. Virziens ir no faktora uz receptoru, nevis otrādi.

Otrs pārpratums ir domāt, ka faktors darbojas tikai aknās. Nosaukums ir vēsturisks, jo tieši tur to pirmoreiz atrada, bet MET receptors atrodas gandrīz visu orgānu epitēlijā, un faktora ietekme ir vispārēja.

Trešais pārpratums ir jaukt HGF ar cilvēka augšanas hormonu. Augšanas hormons nāk no hipofīzes, iedarbojas uz visu organismu caur asinīm un galvenokārt caur insulīnam līdzīgo augšanas faktoru, bet HGF darbojas vietēji un netiek izmantots augumu ietekmējošā terapijā.

• HGF ir olbaltumviela, HGF gēns ir tās pieraksts DNS.
• MET ir receptors, nevis ligands.
• Nosaukums attiecas uz atklāšanas vietu, nevis uz vienīgo darbības vietu.
• Augšanas faktors nav augšanas hormons.
• Izklīdināšanas faktors ir tā paša HGF vecais nosaukums.

Šī ceļa pētniecībā ir viena novērojumu virkne, ko kopsavilkumi parasti izlaiž. Ja epitēlija šūnas audzē uz plakanas virsmas un pievieno HGF, tās atraisās viena no otras un izklīst uz visām pusēm. Ja tās pašas šūnas audzē trīsdimensiju kolagēna gēlā, tās veido sakārtotas zarojošas caurulītes. Ligands ir tas pats, bet rezultāts ir gluži pretējs.

Atšķirību nosaka šūnas apkārtne: starpšūnas vielas stingrība, šūnas polaritāte un tas, no kuras puses signāls pienāk. Tas nozīmē, ka par kustību un formu lemj nevis viens signāls, bet signāls plus konteksts. Praktiskās sekas ir divējādas: pirmkārt, tas izskaidro, kāpēc izmainīta audu struktūra ap audzēju veicina tā izplatīšanos; otrkārt, tas brīdina, ka signālu bloķēšana bez audu vides izpratnes var dot negaidītus rezultātus.

Otra maz pieminēta detaļa ir tā, ka faktora ieslēgšana notiek ārpus šūnas. Audi glabā neaktīvu krājumu un aktivē to ar proteāzēm tieši tur, kur radies bojājums. Tādējādi lēmumu, kad sākt atjaunošanos, pieņem nevis šūna, kas ražo signālu, bet gan audu vide.