Limfocītu veidi: B, T un NK šūnas

Visi limfocīti sākas kaulu smadzenēs (medulla ossium rubra) no hematopoētiskās cilmes šūnas, kas nonāk limfoīdās līnijas priekštecī. Tālākais ceļš atkarīgs no tā, kur šūna nobriest. Orgānus, kuros notiek nobriešana, sauc par primārajiem jeb centrālajiem limfoīdajiem orgāniem, un cilvēkam tie ir divi: kaulu smadzenes un aizkrūts dziedzeris (thymus).

Nobriešanas laikā šūnai jāiztur divkārša pārbaude. Vispirms tai jāpierāda, ka tās jaunizveidotais receptors vispār darbojas, un šūnas, kurām receptors neveidojas, iet bojā. Pēc tam tai jāpierāda, ka receptors pārāk spēcīgi nesaistās ar paša organisma molekulām. Šūnas, kas šo pārbaudi neiztur, tiek iznīcinātas vai pārprogrammētas. Šo mehānismu sauc par centrālo toleranci, un tā nepilnības ir viens no autoimūnu slimību pamatiem.

Nobriedušas, bet vēl ar antigēnu nesastapušās šūnas sauc par naivajiem limfocītiem. Tās izceļo uz sekundārajiem limfoīdajiem orgāniem, kur antigēni tiek koncentrēti un piedāvāti.

1. Limfoīdais priekštecis veidojas kaulu smadzenēs no hematopoētiskās cilmes šūnas.
2. Daļa priekšteču paliek kaulu smadzenēs un attīstās par B limfocītiem; daļa ar asinīm aizceļo uz aizkrūts dziedzeri un kļūst par T limfocītiem.
3. Notiek receptora gēnu pārkārtošana (V(D)J rekombinācija), radot katrai šūnai savu unikālo antigēna receptoru.
4. Seko atlase: šūnas ar nederīgu vai pret sevi vērstu receptoru tiek izslēgtas.
5. Naivie limfocīti nonāk asinīs un apmetas limfmezglos, liesā, mandelēs un zarnu limfoīdajos audos.
6. Pēc sastapšanās ar antigēnu šūna aktivējas, dalās un rada efektoršūnas un atmiņas šūnas.

B limfocīta receptors ir uz membrānas piestiprināta antiviela. Tas nozīmē, ka B šūna spēj atpazīt antigēnu tādu, kāds tas ir dabā: veselu olbaltumvielu, baktērijas virsmas polisaharīdu, toksīna molekulu. Tieši tāpēc antivielas darbojas pret brīvi peldošiem mikrobiem un to izdalītajiem toksīniem.

Pēc aktivācijas B limfocīts dalās, un pēcteči iet divos virzienos. Daļa kļūst par plazmas šūnām, kas zaudē spēju dalīties, bet iegūst plašu endoplazmatisko tīklu un izdala antivielas lielos daudzumos. Daļa kļūst par atmiņas B šūnām, kas gadiem klusē un atkārtotā saskarē reaģē daudz ātrāk.

Limfmezglu dīgļcentros notiek divi svarīgi procesi. Somatiskā hipermutācija ievieš nelielas izmaiņas antivielas saistīšanās vietā, un šūnas, kuru antiviela pēc mutācijas saista antigēnu ciešāk, tiek atlasītas tālākai vairošanai. Paralēli notiek klases maiņa, kurā šūna no IgM pāriet uz IgG, IgA vai IgE, saglabājot to pašu specifiskumu, bet mainot antivielas darbības veidu un atrašanās vietu organismā.

• IgM: pirmā antiviela, ko ražo agrīnā infekcijas fāzē; liela molekula, galvenokārt paliek asinīs.
• IgG: galvenā antiviela ilgstošai aizsardzībai; vienīgā, kas šķērso placentu un aizsargā jaundzimušo pirmajos dzīves mēnešos.
• IgA: dominē gļotādu sekrētos, siekalās un mātes pienā; neitralizē mikrobus, pirms tie iekļūst audos.
• IgE: saistās ar tuklajām šūnām; nepieciešama aizsardzībā pret parazītiem un ir alerģisku reakciju starpniece.
• IgD: atrodas galvenokārt uz nenobriedušu B šūnu virsmas, un tās loma joprojām tiek pētīta.

T limfocīta receptors atšķirībā no B šūnas receptora neatpazīst veselu molekulu. Tas atpazīst īsu peptīda fragmentu, kas ievietots citas šūnas virsmas molekulā, ko sauc par galveno audu saderības kompleksu (MHC), cilvēkam apzīmētu ar saīsinājumu HLA. Tas nozīmē, ka T šūna vienmēr pārbauda citu šūnu saturu, nevis ārpusšūnu vidi.

CD8 pozitīvie jeb citotoksiskie T limfocīti pārbauda HLA I klases molekulas, kas ir gandrīz uz visām kodolu saturošajām šūnām un rāda, ko šūna pati ražo iekšpusē. Ja tur parādās vīrusa olbaltumviela vai izmainīta audzēja olbaltumviela, T šūna šo šūnu iznīcina, izdalot perforīnu un granzīmus.

CD4 pozitīvie jeb palīgšūnas pārbauda HLA II klases molekulas, kas ir galvenokārt uz dendrītiskajām šūnām, makrofāgiem un B limfocītiem. CD4 šūnas pašas maz ko nogalina, bet ar citokīniem nosaka, kādu atbildi imūnsistēma izvēlēsies. No tā, kuru citokīnu profilu šī šūna pieņem, atkarīgs, vai dominēs antivielu ražošana, makrofāgu aktivācija vai gļotādu iekaisums.

Atsevišķi izdalāmi regulatorie T limfocīti, kas aktīvi bremzē pārējo limfocītu darbību. Bez tiem imūnatbilde pēc infekcijas neapstātos un attīstītos plaša autoimūna bojāeja.

• Th1 profils: aktivē makrofāgus, būtisks cīņā ar šūnās dzīvojošām baktērijām, piemēram, tuberkulozes izraisītāju.
• Th2 profils: veicina IgE un eozinofilo leikocītu atbildi, nozīmīgs pretparazītu aizsardzībā un alerģijās.
• Th17 profils: uztur gļotādu un ādas barjeras aizsardzību pret sēnītēm un ārpusšūnu baktērijām.
• Folikulārās palīgšūnas: strādā limfmezglu dīgļcentros un ir nepieciešamas kvalitatīvu antivielu izveidei.
• Regulatorie T limfocīti: nomāc imūnatbildi un uztur toleranci pret paša audiem.

Dabīgās galētājšūnas (natural killer cells) ir lielas granulētas šūnas, kas cēlušās no tās pašas limfoīdās līnijas, bet neveic receptora gēnu pārkārtošanu. Tām nav ne antivielu, ne T šūnas receptora, un tāpēc tām nav arī imunoloģiskās atmiņas klasiskajā izpratnē. To darbība sākas tūlīt, bez iepriekšējas iepazīšanās ar mikrobu.

NK šūnas darbojas pēc principa, ko mēdz saukt par trūkstošā sava meklēšanu. Normāla ķermeņa šūna uz virsmas nes HLA I klases molekulas, un tās NK šūnai raida nomierinošu signālu. Daudzi vīrusi un audzēja šūnas šīs molekulas noslēpj, lai izbēgtu no CD8 limfocītiem. Tieši tad NK šūna zaudē nomierinošo signālu un šūnu iznīcina. Tādējādi abas sistēmas viena otru papildina: patogēnam nav iespējas izvairīties no abām reizē.

NK šūnas arī pastiprina antivielu darbību. Ja mērķa šūnu ir apņēmušas IgG antivielas, NK šūna ar savu receptoru pieķeras šo antivielu astes daļai un iznīcina mērķi. Šo mehānismu izmanto vairāki mūsdienu monoklonālo antivielu preparāti onkoloģijā.

Tabula apkopo pazīmes, pēc kurām šos trīs veidus izšķir gan laboratorijā, gan pēc funkcijas. Jāievēro, ka atšķirība starp iedzimto un adaptīvo imunitāti iet tieši starp NK šūnām un pārējām divām grupām, nevis starp B un T šūnām.

Pirmajā saskarē ar antigēnu paiet vairākas dienas, līdz nedaudzie atbilstošie limfocīti tiek atrasti, aktivēti un pavairoti. Šajā laikā cilvēks parasti jau slimo. Pēc infekcijas beigām lielākā daļa efektoršūnu iet bojā, bet neliela daļa paliek kā atmiņas šūnas, un to ir gan vairāk nekā sākotnējo naivo šūnu, gan ātrāk aktivējamas.

Atkārtotā saskarē atbilde sākas ātrāk, antivielu ir vairāk, un tās ir galvenokārt IgG klases ar augstāku saistīšanās spēju. Bieži infekcija tiek apturēta, pirms parādās simptomi. Uz šī principa balstās vakcinācija: vakcīna iepazīstina imūnsistēmu ar antigēnu bez slimības riska.

Svarīgi saprast, ka antivielu līmenis asinīs ar laiku pazeminās arī tad, ja aizsardzība saglabājas. Atmiņas B šūnas un atmiņas T šūnas var būt darbspējīgas, kad antivielu tests jau rāda zemu vērtību. Tāpēc atsevišķa antivielu analīze ne vienmēr ir uzticams veids, kā spriest par aizsardzību, un rezultāts jāvērtē ārstam konkrētās situācijas kontekstā.

Vienkāršākā izmeklēšana ir pilna asins aina ar leikocītu formulu, kas parāda limfocītu skaitu un to īpatsvaru starp leikocītiem. Referenču robežas dažādās laboratorijās atšķiras, un bērniem limfocītu īpatsvars normāli ir augstāks nekā pieaugušajiem, tāpēc rezultāts jāsalīdzina ar konkrētās laboratorijas un vecuma normu.

Ja nepieciešams noskaidrot, kuras apakšpopulācijas ir izmainītas, veic limfocītu imūnfenotipēšanu ar plūsmas citometriju. Šī metode nosaka CD3, CD4, CD8, CD19 un CD56 pozitīvo šūnu skaitu un ir pamatā gan HIV infekcijas uzraudzībai, gan iedzimtu imūndeficītu diagnostikai, gan leikožu klasifikācijai.

Palielināta limfmezgla izvērtēšanā izmanto ultrasonogrāfiju, bet diagnozi nosaka, tikai izmeklējot audus. Vēlams ir viss izoperētais limfmezgls, jo limfomas diagnostikā svarīga ir mezgla uzbūve kopumā, ne tikai atsevišķas šūnas.

• Pilna asins aina ar formulu: sākuma izmeklējums limfocitozes vai limfopēnijas noteikšanai.
• Plūsmas citometrija: nosaka B, T un NK šūnu skaitu un to apakštipus.
• Imūnglobulīnu līmeņa noteikšana: novērtē B limfocītu funkcionālo spēju, nevis tikai to skaitu.
• Limfmezgla biopsija vai ekstirpācija: nepieciešama limfomas apstiprināšanai.
• Kaulu smadzeņu izmeklēšana: izmanto, ja aizdomas par limfoproliferatīvu slimību vai ražošanas traucējumiem.

Limfocītu skaita palielināšanos sauc par limfocitozi. Bērniem to visbiežāk izraisa vīrusu infekcijas, jo īpaši infekciozā mononukleoze, kurā asinīs parādās raksturīgi izmainīti limfocīti. Pieaugušajiem ilgstoša, neizskaidrota limfocitoze var norādīt uz hronisku limfoleikozi un prasa hematologa vērtējumu.

Limfocītu trūkums jeb limfopēnija rodas pie smagām infekcijām, glikokortikoīdu terapijas, ķīmijterapijas un staru terapijas, kā arī HIV infekcijā, kurā mērķtiecīgi tiek iznīcinātas CD4 šūnas. Iedzimtie imūndeficīti parādās agrā bērnībā kā atkārtotas, smagas vai neparastas infekcijas, un tos ārstē imunologs sadarbībā ar pediatru.

Ja limfocītu atlase pret paša audiem ir bijusi nepilnīga, attīstās autoimūnas slimības, ar kurām strādā reimatologs, endokrinologs vai neirologs atkarībā no skartā orgāna. Ja limfocīts iegūst mutācijas, kas ļauj tam nekontrolēti dalīties, rodas limfoma vai limfoleikoze; šos pacientus ārstē hematologs vai hematoonkologs.

Pie ārsta jāvēršas, ja limfmezgls ir palielināts ilgāk par dažām nedēļām, ir ciets un nesāpīgs, ja tam pievienojas neizskaidrots svara zudums, nakts svīšana vai ilgstoša paaugstināta temperatūra, kā arī tad, ja infekcijas atkārtojas neparasti bieži vai norit neparasti smagi.

Pirmkārt, asins analīze rāda tikai nelielu daļu no limfocītu kopuma. Lielākā daļa jebkurā brīdī atrodas limfmezglos, liesā un gļotādu limfoīdajos audos, un limfocīti nepārtraukti pārvietojas starp asinīm, audiem un limfu. Tāpēc normāls limfocītu skaits asinīs neizslēdz nopietnu limfoīdo audu slimību, un otrādi.

Otrkārt, aizkrūts dziedzeris visaktīvāk strādā bērnībā un pēc pubertātes pakāpeniski aizvietojas ar taukaudiem. Tas nozīmē, ka jaunu, agrāk nesastaptiem antigēniem paredzētu T limfocītu ražošana ar gadiem samazinās, un pieaugušais lielā mērā iztiek ar bērnībā un jaunībā izveidoto repertuāru. Tas daļēji izskaidro, kāpēc gados vecākiem cilvēkiem vakcīnas darbojas vājāk un jaunas infekcijas norit smagāk.

Treškārt, zarnu gļotāda satur ļoti lielu limfocītu daudzumu, un liela daļa no tiem ir vērsti nevis uz uzbrukumu, bet uz iecietības uzturēšanu pret pārtiku un zarnu mikrofloru. Imūnsistēmas ikdienas darbs lielākoties ir nevis karš, bet nepārtraukta izvēle, kad nereaģēt.