Mielomas proteīns jeb M proteīns

Imūnglobulīna pamatvienība ir Y burta formas molekula no četrām polipeptīdu ķēdēm: divām identiskām smagajām ķēdēm (catenae graves) un divām identiskām vieglajām ķēdēm (catenae leves), kas savstarpēji saistītas ar disulfīdtiltiņiem. Smagā ķēde nosaka imūnglobulīna klasi, un tās ir piecas: gamma (IgG), alfa (IgA), mü (IgM), delta (IgD) un epsilon (IgE). Vieglā ķēde var būt tikai divu veidu, kapa vai lambda, un vienā molekulā abas vieglās ķēdes vienmēr ir viena tipa.

Monoklonālam proteīnam ir tieši viena smago ķēžu klase un tieši viens vieglo ķēžu tips. Laboratorijas atbilde tāpēc izskatās, piemēram, kā „monoklonāls IgG kapa". Tieši šī nemainīgā kombinācija atšķir M proteīnu no normālas imūnglobulīnu ainas, kurā pārstāvētas visas klases un abi vieglo ķēžu tipi aptuveni stabilā proporcijā.

Klonālās plazmas šūnas nereti ražo vieglās ķēdes pārpalikumā salīdzinājumā ar smagajām. Liekās vieglās ķēdes izdalās asinīs kā brīvas molekulas, un tās ir pietiekami mazas, lai filtrētos caur nieru kamoliņiem. Daļā gadījumu klons vispār zaudē spēju ražot smagās ķēdes, un tad vienīgais M proteīns ir brīvās vieglās ķēdes.

Plazmas šūna ir B limfocīta gala attīstības pakāpe. Pēc saskares ar antigēnu limfmezglu dīgļcentros B šūna iziet cauri divām riskantām ģenētiskām procedūrām: somatiskajai hipermutācijai, kurā antivielas saistīšanās vieta tiek smalki pieregulēta, un klases pārslēgšanās rekombinācijai, kurā tiek nomainīta smagās ķēdes klase. Abos procesos šūna apzināti pārrauj un salīmē savu DNS.

Tieši šī brīža kļūdas ir vairuma plazmas šūnu slimību sākumpunkts. Ja spēcīgais antivielu gēnu pastiprinātājs kļūdaini nonāk blakus šūnas dalīšanos veicinošam gēnam, klons iegūst augšanas priekšrocību. Tālāk pievienojas papildu ģenētiskas izmaiņas un atbalsts no kaulu smadzeņu mikrovides, kas klonu baro un aizsargā.

Savairojoties klonālajām plazmas šūnām, normālā plazmas šūnu populācija tiek nospiesta. Tāpēc mielomas pacientam raksturīga pretrunīga aina: kopējais olbaltumvielu daudzums var būt paaugstināts, bet īstas, darbotiesspējīgas antivielas ir maz, un cilvēks kļūst uzņēmīgs pret infekcijām.

Ceļš no aizdomām līdz apstiprinātai atradnei ir standartizēts un kārtojams ambulatori. Neviens atsevišķs tests nedod pilnu ainu: seruma un urīna izmeklējumi papildina viens otru, jo dažādi kloni izdala dažādas molekulas.

Būtiski, ka parastā bioķīmijas analīze ar kopējo olbaltumvielu un albumīnu M proteīnu var arī nepamanīt, it īpaši vieglo ķēžu gadījumā, kad kopējā olbaltumviela paliek normas robežās.

1. Seruma olbaltumvielu elektroforēze: olbaltumvielas šķiro pēc lādiņa un izmēra; monoklonāls proteīns parādās kā šaura smaile, visbiežāk gamma frakcijā.
2. Denzitometrija: smaili izmēra skaitliski, lai iegūtu M proteīna koncentrāciju, ko vēlāk salīdzināt atkārtotos mērījumos.
3. Imūnfiksācija vai imūntipēšana: nosaka, kura smagā ķēde un kurš vieglās ķēdes tips veido smaili, un apstiprina, ka tā tiešām ir monoklonāla.
4. Brīvo vieglo ķēžu tests serumā: mēra kapa un lambda ķēdes atsevišķi un aprēķina to attiecību, kas ir jutīgākais rādītājs vieglo ķēžu slimībās.
5. Urīna izmeklēšana ar elektroforēzi un imūnfiksāciju: atklāj Bensa Džounsa olbaltumvielu, ko parastās urīna teststrēmeles neuzrāda.
6. Kaulu smadzeņu aspirācija un trepanobiopsija: parāda klonālo plazmas šūnu īpatsvaru un ļauj veikt citoģenētisku izmeklēšanu.

Brīvās vieglās ķēdes ir tik mazas, ka brīvi iziet cauri nieru filtram, tāpēc liela to daļa nonāk primārajā urīnā. Proksimālie kanāliņi tās uzsūc un noārda, bet, ja slodze pārsniedz kanāliņu iespējas, vieglās ķēdes parādās galīgajā urīnā. Tieši tās 19. gadsimta vidū aprakstīja Anglijas ārsts Henrijs Bensa Džonss.

Praktiski svarīgi ir tas, ka parastā urīna teststrēmele reaģē galvenokārt uz albumīnu un vieglās ķēdes var pilnībā nepamanīt. Cilvēkam ar ievērojamu vieglo ķēžu izdalīšanos urīna ātrā analīze var būt gandrīz tīra. Tāpēc aizdomu gadījumā izmeklē urīna paraugu ar elektroforēzi un imūnfiksāciju, nevis paļaujas uz strēmeli.

Monoklonāla gammopātija ar nenoskaidrotu nozīmi (MGUS) ir stāvoklis, kurā M proteīns ir atrodams, bet klonālo plazmas šūnu daudzums kaulu smadzenēs ir neliels un orgānu bojājuma nav. Tā ir salīdzinoši bieža atradne gados vecākiem cilvēkiem, un vairumam tā visu atlikušo mūžu paliek nemainīga. Tomēr risks, ka stāvoklis kādreiz pāries smagākā slimībā, saglabājas, tāpēc iesaka periodiskus kontroles mērījumus.

Robežu starp nekaitīgu un bīstamu velk nevis pats proteīns, bet gan orgānu bojājuma pazīmes. Klasiski meklē paaugstinātu kalcija līmeni, nieru mazspēju, anēmiju un kaulu bojājumus. Mūsdienās tiem pievienoti daži biomarķieri, kas ļauj sākt ārstēšanu, pirms orgāni ir cietuši.

• MGUS: neliels M proteīna daudzums, nav simptomu, nepieciešama novērošana.
• Kūstošā jeb gruzdošā mieloma: klonālo šūnu daudz vairāk, bet orgānu bojājuma joprojām nav.
• Multiplā mieloma: klonālā slodze un orgānu bojājums, kas prasa ārstēšanu.
• AL amiloidoze: vieglās ķēdes nogulsnējas audos kā amiloīds, bojājot sirdi, nieres un nervus.
• Valdenstrēma makroglobulinēmija: monoklonāls IgM ar limfoplazmocitāru kaulu smadzeņu infiltrāciju.
• Monoklonāla gammopātija ar nieru nozīmi: proteīna daudzums mazs, bet tieši nieres cieš.

M proteīns nav inerts. Brīvās vieglās ķēdes, nonākot nieru kanāliņos, var saistīties ar Tamma un Horsfalla olbaltumvielu un veidot cietus cilindrus, kas kanāliņus nosprosto. Tā rodas tā sauktā cilindru nefropātija, kas ir biežākais akūtas nieru mazspējas cēlonis mielomas gadījumā. Dehidratācija, pretiekaisuma līdzekļi un kontrastvielas šo procesu pastiprina.

Citā scenārijā vieglās ķēdes nenosprosto, bet pārkārtojas nepareizi salocītās šķiedriņās un nogulsnējas audos kā amiloīds. Tad simptomi ir pavisam citi: sirds mazspēja ar sabiezinātām sirds sienām, izteikta olbaltumvielu zudums caur nierēm, perifēra neiropātija, mēles palielināšanās.

Ja monoklonālās olbaltumvielas ir daudz, it īpaši liela IgM gadījumā, asinis kļūst viskozas. Rodas hiperviskozitātes sindroms ar galvassāpēm, redzes traucējumiem, deguna asiņošanu un apziņas miglošanos; tā ir neatliekama situācija.

Monoklonālu proteīnu bieži pirmais pamana ģimenes ārsts vai internists, kas izmeklē nesaprotamu anēmiju, paaugstinātu eritrocītu grimšanas ātrumu vai olbaltumvielu nesamērību. Tālāko vada hematologs. Nieru bojājuma gadījumā pievienojas nefrologs, amiloidozes gadījumā arī kardiologs un neirologs, bet mugurkaula skriemeļu lūzumos ortopēds un staru terapeits.

Kaulu izmeklēšanā klasisko rentgenogrammu sēriju mūsdienās aizstāj zemas devas visa ķermeņa datortomogrāfija, kas bojājumus atklāj daudz agrāk. Magnētiskā rezonanse ir labākā metode kaulu smadzeņu infiltrācijai un mugurkaula kanāla saspiedumam, bet pozitronu emisijas tomogrāfija apvienojumā ar datortomogrāfiju parāda, kuri perēkļi ir vielmaiņas ziņā aktīvi.

Būtiska piebilde par kontrastvielām: ja ir aizdomas par vieglo ķēžu slimību un pasliktinātu nieru darbību, jodu saturošas kontrastvielas lieto piesardzīgi un pēc apspriešanās ar ārstējošo ārstu, jo tās var paātrināt kanāliņu bojājumu.

Visbiežākā kļūda ir sajaukt monoklonālu smaili ar poliklonālu hipergammaglobulinēmiju. Hroniskas infekcijas, autoimūnas slimības un aknu ciroze ceļ gamma frakciju, bet tā paceļas kā plats, apaļš pauguriņš, nevis šaura smaile, jo daudzas dažādas šūnas ražo daudzas dažādas antivielas. Poliklonāla aina parasti norāda uz iekaisumu, nevis uz klonālu slimību.

Otrs slazds ir smaile, kas atrodas nevis gamma, bet beta frakcijā, kur tā var pazust starp transferīnu un komplementa komponentiem. Tas raksturīgi IgA monoklonālajiem proteīniem. Šādos gadījumos tikai imūnfiksācija parāda, kas tur patiesībā ir.

Trešais slazds ir mūsdienīga terapija pati. Pacientam, kas saņem monoklonālu antivielu kā zāles, šī terapeitiskā antiviela pati var parādīties elektroforēzē kā neliela smaile un tikt sajaukta ar slimības atlikumu. Laboratorijas par šo parādību zina un izmanto speciālas metodes, lai abas nošķirtu.

Pirmais nebanālais fakts: M proteīna daudzums un slimības agresivitāte nav tas pats. Ir kloni, kas ražo milzīgu olbaltumvielu daudzumu, bet aug lēni, un ir kloni, kas ražo maz vai vispār neko, bet strauji izspiež kaulu smadzenes. Tieši tāpēc vieglo ķēžu attiecību un kaulu smadzeņu izmeklēšanu nevar aizstāt ar vienu skaitli no elektroforēzes.

Otrais: mazs monoklonāls proteīns var izraisīt nesamērīgi smagu slimību. AL amiloidozē noteicošais nav daudzums, bet gan konkrētās vieglās ķēdes ķīmiskā nosliece nepareizi salocīties. Gramos izteikts nieks var gadu laikā sabojāt sirdi.

Trešais: agrīna atradne bieži ir pilnīgi nejauša, jo analīze ņemta cita iemesla dēļ. Tas nav iemesls panikai, bet gan iemesls sakārtotai izmeklēšanai, kas noskaidro, vai pietiek ar novērošanu.