Monocīti un makrofāgi: kā tie ir saistīti

Pārveidošanās nav viens notikums, bet pakāpenisks process, kas sākas jau asinsvadā un turpinās audos vairāku dienu laikā. Katru soli nosaka vietējie signāli, tāpēc gala rezultāts ir atkarīgs no tā, kurā orgānā šūna nonākusi.

1. Iekaisuma vietā asinsvada iekšējais apvalks izliek saķeres molekulas un ķīmiskos signālus.
2. Monocīts piebremzē, pielīp pie sienas un izspiežas starp endotēlija šūnām.
3. Audos tas virzās pa signālvielu gradientu uz bojājuma centru.
4. Vietējie citokīni un audu vides signāli ieslēdz jaunu gēnu komplektu.
5. Šūna palielinās, iegūst vairāk lizosomu un jaunus virsmas receptorus.
6. Izveidojas makrofāgs ar konkrētajam orgānam un situācijai pielāgotu uzvedību.

Mūsdienu izpratnē audu makrofāgus veido divas plūsmas. Pirmā ir embrionālā: šūnas, kas radušās dzeltenuma maisiņā un augļa aknās, nokļuvušas audos pirms dzimšanas un tur pašas uzturas, daloties nelielā ātrumā. Otrā ir monocitārā: šūnas, kas nāk no kaulu smadzenēm caur asinīm, papildinot audu rindas iekaisuma, bojājuma vai infekcijas laikā.

Attiecība starp abām plūsmām dažādos orgānos atšķiras. Smadzeņu mikroglija ir viens no orgāniem, kurā embrionālā izcelsme dominē visizteiktāk un papildinājums no asinīm normālos apstākļos ir minimāls. Zarnu sieniņā turpretī makrofāgi tiek nomainīti no asins monocītiem daudz aktīvāk, jo vide tur ir pastāvīgi mikrobiem bagāta.

Praktiskā nozīme ir tā, ka orgānu makrofāgus nevar vienkārši aizstāt. Tas izskaidro, kāpēc dažas iedzimtas slimības, kas skar tikai audu makrofāgus, neizlabojas pat tad, ja asins šūnu ražošana ir normāla.

Vēsturiski katra orgāna makrofāgus atklāja atsevišķi, tāpēc tiem ir dažādi nosaukumi, kaut arī pamatā tās ir vienas šūnu saimes locekles. Katrā orgānā vietējā vide šūnai piešķir savu specializāciju.

Šī specializācija ir dziļa: aknu makrofāgi ir pielāgoti no zarnām nākošo baktēriju daļiņu pārtveršanai, plaušu makrofāgi darbojas gaisu saturošā vidē un ir apzināti pieklusināti, lai nereaģētu uz katru ieelpoto daļiņu, bet kaula makrofāgu radiniekiem ir pilnīgi cita funkcija, proti, kaulaudu noārdīšana.

Makrofāga darbs nav tikai rīšana. Tas vienlaikus ir uzraugs, sanitārs, signāla devējs un audu atjaunošanas organizētājs. Vienā vietā tas pastiprina iekaisumu, citā to apslāpē, un nereti viena un tā pati šūna dara abas lietas dažādos dzīšanas posmos.

• Mikroorganismu un svešķermeņu aprīšana un sagremošana lizosomās.
• Bojā gājušu šūnu aizvākšana, pirms tās izlej saturu un izraisa iekaisumu.
• Antigēnu fragmentu uzrādīšana T limfocītiem un imūnās atbildes virziena noteikšana.
• Signālvielu izdale, kas pievelk neitrofilos leikocītus un citas imūnšūnas.
• Augšanas faktoru izdale, kas veicina jaunu asinsvadu veidošanos un rētaudu nobriešanu.
• Dzelzs pārstrāde no vecajiem eritrocītiem un tās atdošana atpakaļ apritei.
• Apkārtējo audu darbības uzturēšana miera apstākļos, piemēram, kaula pārveides ciklā.

Makrofāgus bieži apraksta kā divu galveno stāvokļu šūnas. Viens virziens ir iekaisumu pastiprinošs: šūna aktīvi iznīcina mikroorganismus, izdala spēcīgas iekaisuma signālvielas un piesaista papildspēkus. Otrs virziens ir remdinošs un atjaunojošs: šūna aizvāc atliekas, nomierina iekaisumu un veicina audu dzīšanu.

Realitātē tā nav divu pogu sistēma, bet plašs nepārtraukts stāvokļu klāsts, kurā šūna pielāgojas ik pa dažām stundām. Brūces dzīšanā šī maiņa ir labi redzama: sākumā pārsvarā darbojas iekaisumu pastiprinošie makrofāgi, vēlāk pārsvaru iegūst atjaunojošie, un, ja šī pārslēgšanās neizdodas, brūce dzīst slikti vai veidojas pārmērīga rēta.

Tieši šī elastība padara makrofāgus par nozīmīgu pētniecības virzienu. Audzēju audos esošie makrofāgi bieži nonāk tieši atjaunojošajā, iekaisumu remdinošajā stāvoklī, kas audzējam ir izdevīgi, jo palīdz tam veidot asinsvadus un izvairīties no imūnās uzbrukuma.

Ja makrofāgs nespēj iznīcināt aprīto mikroorganismu, piemēram, tuberkulozes izraisītāju, organisms izvēlas cita veida risinājumu: makrofāgi sapulcējas ap perēkli, daļa no tiem saplūst daudzkodolu šūnās, un veidojas granuloma, kas ierobežo, bet ne vienmēr iznīcina ierosinātāju. Granulomas veidojas arī sarkoidozes un dažu citu slimību gadījumā.

Otra problēmu grupa ir pārmērīga aktivācija. Makrofāgu aktivācijas sindroms ir smags stāvoklis, kurā šīs šūnas neapturami aktivējas, izdala milzīgu daudzumu iekaisuma vielu un sāk aprīt asins šūnas; tas prasa steidzamu ārstēšanu slimnīcā. Ar šādiem stāvokļiem nodarbojas hematologs un reimatologs.

Trešā ir dalība hroniskās slimībās. Artērijas sieniņā nokļuvušie makrofāgi, uzņēmuši lielu daudzumu tauku daļiņu, kļūst par putu šūnām un veido aterosklerozes pangas kodolu. Uzkrāšanās slimībās, kurās trūkst noteikta ferments, tieši makrofāgi kļūst par uzkrāto vielu galveno glabātuvi aknās, liesā un kaulu smadzenēs.

Tiešā veidā makrofāgus ikdienas praksē nemēra. Tos redz audu paraugos, un par to darbību spriež pēc netiešiem rādītājiem asinīs un pēc attēldiagnostikā redzamajām izmaiņām.

1. Pilna asins aina ar leikocītu formulu, kas parāda monocītu, tātad makrofāgu priekšteču, skaitu.
2. Perifēro asiņu uztriepes apskate, ja automātiskais analizators ziņo par neparastām šūnām.
3. Audu biopsija un mikroskopiska izmeklēšana, kurā redzamas granulomas vai uzkrājumus saturošas šūnas.
4. Imūnhistoķīmija, ar kuru audos atzīmē makrofāgiem raksturīgās virsmas olbaltumvielas.
5. Bronhoalveolārā skalošana, kas ļauj iegūt un izmeklēt plaušu makrofāgus.
6. Ferritīna un citu iekaisuma rādītāju noteikšana, ja ir aizdomas par pārmērīgu makrofāgu aktivāciju.

Pirmā bieža kļūda ir uzskatīt, ka makrofāgs ir vienkārši vecs monocīts. Pārveidošanās nav novecošana, bet aktīva pārprogrammēšana, kurā tiek ieslēgts cits gēnu komplekts, un tās rezultāts dažādos orgānos ir atšķirīgs.

Otrā kļūda ir makrofāgu jaukšana ar neitrofilajiem leikocītiem. Abi ir fagocīti, bet neitrofilais ierodas pirmais, dzīvo ļoti īsi un iet bojā uz vietas, veidojot strutas; makrofāgs ierodas vēlāk, dzīvo ilgi un pēc tam organizē satīrīšanu un dzīšanu.

Trešā ir aizmiršana, ka dendrītiskā šūna ir atsevišķs tā paša ceļa atzars. Makrofāgs pārsvarā darbojas uz vietas audos, bet dendrītiskā šūna savāc antigēnu un aiziet uz limfmezglu, lai tur ieslēgtu T limfocītu atbildi. Abas spēj rasties no monocīta, bet to pienākumu sadale ir atšķirīga.

Ilgi tika mācīts, ka audu makrofāgi tiek nepārtraukti nomainīti ar jauniem monocītiem no asinīm. Mūsdienu dati liecina pretējo: daudzos orgānos makrofāgi ir ilgdzīvotāji, kas paši sevi uztur, un tieši tāpēc tie spēj tik dziļi pielāgoties savam orgānam.

No tā izriet svarīgs secinājums par smadzenēm. Mikroglija nav vienkārši smadzeņu imūnsistēmas policija, bet arī attīstības dalībniece: tā apcirpj lieko sinapses bērnībā un piedalās nervu tīklu veidošanā. Tāpēc pārmaiņas mikroglijas darbībā tiek pētītas saistībā ar attīstības un neirodeģeneratīvām slimībām.

Visbeidzot, tas maina domāšanu par iekaisumu. Iekaisuma beigšanās nav pasīva norimšana, bet aktīva programma, kurā makrofāgi pārslēdzas uz satīrīšanas un dzīšanas režīmu un izdala vielas, kas iekaisumu apzināti aptur. Ja šī pārslēgšanās nenotiek, iekaisums kļūst hronisks, un tieši šeit tiek meklēti jauni ārstēšanas ceļi.