Transkripcijas regulācija jeb gēnu ieslēgšana

Visa regulējošā sistēma ir vērsta uz vienu mirkli: vai RNS polimerāze spēs nostāties uz gēna sākumu un sākt darbu, un cik bieži tas notiks.

Lai tas notiktu, uz DNS jāsavācas veselam kompleksam. Pats gēna sākumā esošais posms, promotors, nosaka, kur tieši sāksies pārrakstīšana. Tomēr promotors vien parasti dod tikai vāju, pamata līmeņa aktivitāti.

Īsto stiprumu nosaka citi DNS posmi, kas var atrasties tūkstošiem burtu tālāk un pat aiz gēna. Šie posmi ar DNS cilpas palīdzību tiek fiziski pievilkti pie promotora, un tieši tāpēc gēna ieslēgšanai nozīme ir ne tikai secībai, bet arī DNS telpiskajam izvietojumam kodolā.

• Promotors: gēna sākumā, nosaka starta punktu un pamata aktivitāti.
• Pastiprinātāji: var atrasties tālu, palielina pārrakstīšanas biežumu daudzkārt.
• Klusinātāji: piesaista nomācošas olbaltumvielas un gēnu apklusina.
• Izolatori: darbojas kā robežas, neļaujot pastiprinātājam iedarboties uz nepareizo gēnu.
• Atbildes elementi: īsi posmi, ko atpazīst tieši konkrēta hormona vai stresa faktora receptors.

Transkripcijas faktori ir olbaltumvielas, kas atpazīst noteiktu īsu burtu virkni DNS un tai piesaistās. To atpazīšanas daļa iegulst DNS spirāles rievā un nolasa burtu secību, molekulai neatvijoties.

Faktori reti strādā vieni. Pie tiem pievienojas palīgolbaltumvielas, kas pašas DNS neatpazīst, bet savieno faktoru ar polimerāzes kompleksu vai izmaina apkārtējo hromatīnu. Rezultāts ir tas, ka viena gēna ieslēgšanai bieži nepieciešama vairāku faktoru vienlaicīga klātbūtne.

Šī prasība pēc vairāku nosacījumu vienlaicīgas izpildes ir svarīgs drošības mehānisms. Gēns, kas pieprasa četru dažādu faktoru sakritību, nevar nejauši ieslēgties nepareizā šūnā.

Cilvēka DNS kodolā nav brīvi guļoša. Tā ir aptīta ap olbaltumvielu spolītēm, histoniem, un šis komplekss ir hromatīns. Cieši satītā hromatīnā transkripcijas faktori pie DNS vienkārši netiek klāt.

Šūna šo sablīvējumu regulē, ķīmiski pārveidojot histonu izvirzītos galus. Acetilgrupu pievienošana vājina histonu saikni ar DNS un padara apvidu pieejamu, bet to noņemšana apvidu atkal aizver. Šīs abas darbības veic atsevišķi fermenti, un uz tiem jau ir izstrādātas zāles, kas lietotas hematoloģijā.

Otrs slānis ir pašas DNS ķīmiska iezīmēšana ar metilgrupām noteiktās vietās. Metilēta gēna sākuma zona parasti nozīmē, ka gēns ir stabili izslēgts, un šī zīme saglabājas arī pēc šūnas dalīšanās. Tieši šis noturīgums ir tas, kas ļauj šūnai atcerēties, kas tā ir.

Gēna izpausmi var mainīt daudzos posmos, un transkripcija ir tikai pirmais no tiem. Praksē ir svarīgi saprast, kurā līmenī darbojas konkrētā slimība vai zāles.

Visskaidrākais piemērs ir steroīdie hormoni, tostarp kortizols un dzimumhormoni. Tie ir tauku raksturam tuvi un brīvi iziet cauri šūnas membrānai, tāpēc tiem nav nepieciešams receptors uz virsmas.

1. Hormons iekļūst šūnā un piesaistās savam receptoram citoplazmā vai kodolā.
2. Receptors maina formu, atbrīvojas no to turošajām palīgolbaltumvielām un nokļūst kodolā.
3. Kodolā tas atpazīst savu atbildes elementu DNS un tam piesaistās.
4. Pie tā savācas palīgolbaltumvielas, kas atver hromatīnu un pievelk polimerāzi.
5. Sākas jauna RNS pārrakstīšana, un tikai pēc tam, kad izveidojušās jaunas olbaltumvielas, parādās klīniskā iedarbība.

Augļa attīstības laikā gēnu ieslēgšana notiek stingrā secībā. Agrīnie transkripcijas faktori nosaka, kur būs galva un kur aste, tad nākamie sadala ķermeni segmentos, un tikai tad tiek izlemts konkrētās šūnas liktenis.

Sieviešu šūnās viena no divām X hromosomām tiek gandrīz pilnībā apklusināta, un izvēle, kura tieši, katrā šūnā notiek agri un nejauši. Tāpēc sieviete, kas ir ar X hromosomu saistītas slimības nesēja, faktiski sastāv no divu veidu šūnu mozaīkas, un tas izskaidro, kāpēc dažām nesējām ir vieglas slimības izpausmes, bet citām nav nekādu.

Vēl savdabīgāks ir genoma iespiedums. Dažiem gēniem ir nozīme, no kura vecāka tie nākuši: viena kopija ir iepriekš apklusināta, un strādā tikai otra. Ja pazūd tieši tā strādājošā kopija, rodas slimība, un viena un tā paša hromosomas posma zudums no tēva vai no mātes puses izraisa divas pilnīgi atšķirīgas sindromu ainas. Tas ir viens no skaidrākajiem pierādījumiem, ka nozīme ir ne tikai gēnam, bet arī tā ieslēgšanas vēsturei.

Audzēju bioloģijā bieži vaino mutācijas, taču ne mazāk svarīga ir nepareiza gēnu ieslēgšana. Audzēja šūnā var būt pilnīgi vesels audzēju nomācošs gēns, kas ir tikai apklusināts ar metilēšanu, un tikpat labi var būt normāls augšanas gēns, kas pavairots un pārrakstīts bez apstājas.

Ir arī reti iedzimti sindromi, kuros bojāts tieši regulējošais aparāts, piemēram, olbaltumviela, kas nolasa metilēšanas zīmes. Šādos gadījumos bērns sākotnēji attīstās normāli, bet pēc tam prasmes sāk zust, jo nervu šūnas nespēj uzturēt pareizo gēnu ieslēgšanas ainu.

Ar šādām diagnozēm strādā medicīnas ģenētiķis kopā ar bērnu neirologu vai attiecīgās nozares speciālistu. Ja bērns pēc normālas attīstības sāk zaudēt jau apgūtas prasmes, tas nekad nav normāli un prasa izmeklēšanu bez kavēšanās.

Klīniskajā praksē transkripcijas regulāciju tieši neizmeklē. Tā vietā izmanto tās sekas: gēnu ekspresijas paneļi audzējaudos rāda, kuri gēni ir ieslēgti, metilēšanas analīzes atklāj iespieduma slimības, bet gēnu ekspresijas mērījumi pētniecībā tiek veikti pat atsevišķu šūnu līmenī.

Praktiski svarīgākais secinājums no visa iepriekšminētā attiecas uz zālēm. Ja medikaments darbojas, mainot gēnu pārrakstīšanu, tā iedarbība nekad nevar būt tūlītēja: vispirms jātop RNS, tad olbaltumvielai, un tas prasa vismaz vairākas stundas.

Tieši tāpēc ieelpojamie vai tabletēs lietojamie kortikosteroīdi nav ātrās palīdzības līdzekļi astmas lēkmē, lai gan tie ir šīs slimības ārstēšanas pamats. Lēkmi pārtrauc citas zāles, kas tieši atslābina bronhu muskulatūru un darbojas minūtēs. Šo divu zāļu veidu sajaukšana ir viena no biežākajām un bīstamākajām kļūdām pacientu ikdienā, un par savu inhalatoru lietojumu vienmēr vērts pārjautāt ārstam vai farmaceitam.

Tā pati loģika izskaidro, kāpēc steroīdo zāļu iedarbība nepārtrūkst uzreiz pēc pēdējās devas un kāpēc ilgstošu kursu nedrīkst pārtraukt pēkšņi.