Fas receptors (CD95): šūnas nāves slēdzis

Fas receptoru kodē FAS gēns, kas atrodas desmitajā hromosomā. Olbaltumviela sastāv no ārpusšūnas daļas ar trim cisteīna bagātiem posmiem, no viena membrānu šķērsojoša posma un no iekššūnas daļas, kuras svarīgākā sastāvdaļa ir nāves domēns.

Nāves domēns pats par sevi neko nesašķeļ. Tas ir tikai savienošanās virsma, pie kuras var pieķerties citas olbaltumvielas ar tādu pašu uzbūves motīvu. Tieši šis princips, kad signāls tiek nodots tālāk ar formas atbilstību, nevis ar ķīmisku reakciju, ir raksturīgs visai šai receptoru saimei.

Ligands ir trīsdaļīgs, tāpēc tas savāc kopā vairākus receptorus. Sagrupēšanās ir izšķiroša: viena atsevišķa receptora aizņemšana signālu nedod. Sagrupētie nāves domēni membrānas iekšpusē izveido platformu, kuru sauc par nāvi ierosinošo signālu kompleksu jeb DISC.

1. Fas ligands uz citas šūnas virsmas pieskaras mērķa šūnai.
2. Vairāki Fas receptori sagrupējas kopā un pagriežas ar nāves domēniem cits pret citu.
3. Pie tiem pieslēdzas pārejas olbaltumviela FADD.
4. FADD savukārt piesaista neaktīvu kaspāzi 8 lielā daudzumā.
5. Blakus esošās kaspāzes 8 molekulas savstarpēji sašķeļ viena otru un kļūst aktīvas.
6. Aktīvā kaspāze 8 iedarbina izpildkaspāzi 3, kas sadala šūnas iekšējās struktūras un DNS.

Ne visās šūnās signāls nonāk līdz mērķim vienādi. Tā sauktajās pirmā tipa šūnās, piemēram, limfocītos, DISC izveidojas daudz, kaspāzes 8 aktivējas pietiekami, un tā tieši iedarbina izpildfermentus.

Otrā tipa šūnās, kuru tipisks piemērs ir aknu šūnas, tieši šī ceļa jauda ir par mazu. Tur kaspāze 8 sašķeļ starpnieku Bid, kura aktīvā forma dodas pie mitohondrijiem, liek tiem izlaist citohromu c un tādējādi caur mitohondriju ceļu pastiprina sākotnējo signālu. Praktiskās sekas ir tādas, ka aknu šūnas ir īpaši jutīgas pret pārmērīgu Fas aktivāciju.

Ja šis ceļš būtu vienmēr ieslēgts, organisms sevi iznīcinātu. Tāpēc pastāv vairāki bremzēšanas līmeņi, un tieši to nelīdzsvarotība rada slimības.

• Olbaltumviela FLIP ir līdzīga kaspāzei 8, ieņem tās vietu DISC un neļauj signālam turpināties.
• Šķīstošie receptora varianti saista ligandu jau asinīs, pirms tas sasniedz šūnu.
• Receptora daudzums uz virsmas mainās: mierīgs limfocīts tā ir maz, aktivēts daudz.
• Apoptozes inhibitori šūnas iekšpusē bloķē izpildkaspāzes pēdējā brīdī.
• Ligandu var nogriezt no membrānas ar fermentiem, un nogrieztā forma ir vājāka.

Pēc infekcijas organismā paliek liels daudzums aktivētu T limfocītu, kas vairs nav vajadzīgi. To likvidēšanu sauc par aktivācijas izraisītu šūnu nāvi, un tā notiek tieši caur Fas ceļu: aktivēts limfocīts vienlaikus nēsā gan receptoru, gan ligandu un tādējādi iznīcina pats sevi un kaimiņus.

Otrs uzdevums ir aizsargāt vietas, kurās iekaisums būtu īpaši postošs. Acs iekšpusē un sēkliniekos šūnas nēsā Fas ligandu un iznīcina tur ieklīdušos limfocītus, tāpēc šos apvidus dēvē par imunoloģiski privileģētiem. Trešais uzdevums ir tieša inficēto un audzēja šūnu nogalināšana, ko citotoksiskie limfocīti veic gan ar šo ceļu, gan ar perforīnu un granzīmiem.

Ja Fas ceļš ir par vāju, limfocīti, kuriem vajadzēja nomirt, paliek dzīvi. Rodas autoimūnais limfoproliferatīvais sindroms: no bērnības palielināti limfmezgli un liesa, tieksme uz autoimūnu asins šūnu sabrukšanu un paaugstināts limfomas risks vēlāk dzīvē. Asinīs raksturīgi vairojas neparasti T limfocīti, kuriem trūkst gan CD4, gan CD8 marķiera.

Ja ceļš ir pārāk aktīvs, iet bojā audi, kuriem vajadzēja palikt. Šo mehānismu saista ar aknu šūnu masveida bojāeju dažu hepatītu un toksisku bojājumu gadījumā, kā arī ar audu bojājumiem vairākās autoimūnās slimībās.

Audzēji ir atsevišķs stāsts. Daļa audzēju samazina receptora daudzumu uz savas virsmas vai iegūst mutācijas, kas signālu pārtrauc, un tādējādi izvairās no imūnās uzraudzības. Ir aprakstīts arī pretēji vērsts paņēmiens, kad audzēja šūnas pašas sāk ražot ligandu un iznīcina tuvumā nonākušos limfocītus.

Ar šīm diagnozēm strādā imunologs, hematologs un medicīnas ģenētiķis; bērniem izmeklēšanu parasti koordinē bērnu hematologs vai imunologs.

Praksē ne tik daudz mēra pašu receptoru, cik meklē tā darbības trūkuma sekas asinīs un ģenētisko cēloni.

• Plūsmas citometrija: meklē T limfocītus bez CD4 un CD8 marķiera.
• Apoptozes funkcionālais tests: laboratorijā pārbauda, vai pacienta limfocīti mirst pēc stimulācijas.
• Ģenētiskā izmeklēšana: FAS un ar to saistīto gēnu sekvencēšana.
• Asins bioķīmija un imunoloģiskie rādītāji, tostarp šķīstošā ligandu līmeņa noteikšana specializētās laboratorijās.
• Limfmezgla biopsija, ja jāizslēdz limfoma.

Ilgstoši palielināti limfmezgli bērnam vispirms liek domāt par infekciju, piemēram, infekciozo mononukleozi, vai par limfomu. Galvenais, kas ļauj domāt par iedzimtu apoptozes traucējumu, ir simptomu ilgums gados, nevis nedēļās, vienlaicīga liesas palielināšanās un atkārtotas autoimūnas asins šūnu sabrukšanas epizodes.

No citām imūndeficīta slimībām šo grupu atšķir tas, ka pacientam parasti nav neparasti biežu smagu infekciju: imūnsistēma nav vāja, tā ir nespējīga sevi apturēt. Tā ir principiāla atšķirība, kas maina gan izmeklēšanas, gan ārstēšanas virzienu.

Fas receptors nav tikai nāves slēdzis. Vājāka vai citādi noregulēta tā aktivācija dažās šūnās nevis nogalina, bet gluži otrādi veicina dalīšanos, migrāciju un iekaisuma vielu izdalīšanos. Tas nozīmē, ka mēģinājums ārstēt audzēju, vienkārši ieslēdzot šo receptoru, var dot pretēju rezultātu un paātrināt audzēja izplatību.

Otrs mazāk zināms aspekts ir tas, ka receptoru sagrupēšanai nozīme ir ne tikai pašam ligandam, bet arī membrānas fizikālajām īpašībām. Holesterīna bagātie membrānas apvidi savāc receptorus kopā un pastiprina signālu, tāpēc šūnas membrānas sastāvs var ietekmēt tās gatavību mirt. Tieši šī iemesla dēļ vienkārša bioķīmiska shēma uz papīra un reālā šūnas uzvedība bieži atšķiras.