Kas ir Fas ligands?

Galvenā izcelsmes vieta ir aktivētas citotoksiskās T šūnas, palīgšūnas un dabīgās galētājšūnas. Tur tas kalpo kā ierocis pret inficētām un pret pašu aktivētām imūnšūnām.

Otrs atrašanās veids ir daudz interesantāks. Dažos orgānos Fas ligandu nepārtraukti izliek paši audi, nevis imūnšūnas. Tā ir acs priekšējā kamera, sēklinieki un placenta. Šajās vietās ienākošie limfocīti tiek nogalināti, pirms tie paspēj sākt iekaisumu, un to sauc par imūnprivileģētu vietu.

Tieši tāpēc acs radzenes pārstādīšana izdodas biežāk nekā vairuma citu orgānu transplantācija, un tāpēc grūtniecības laikā mātes imūnsistēma pieļauj auglī esošos svešos antigēnus.

Signāla pārnese ir viens no skaidrāk izpētītajiem ceļiem šūnu bioloģijā. Tā notiek dažu minūšu laikā un beidzas neatgriezeniski, tiklīdz aktivējas izpildītājkaspāzes.

Fas receptora citoplazmas galā ir īpašs posms, ko sauc par nāves domēnu. Tieši tas savāc adaptera olbaltumvielu, un no tā brīža signāls vairs neattiecas uz receptoru, bet uz fermentu kaskādi.

1. Fas liganda trijnieks uz efektoršūnas saistās ar trim Fas receptoriem uz mērķa šūnas.
2. Receptoru iekšējie nāves domēni saslēdzas un pievelk adaptera olbaltumvielu FADD.
3. FADD pievieno neaktīvo kaspāzes 8 priekšteci, un veidojas nāves signāla ierosināšanas komplekss.
4. Blakus novietotās kaspāzes 8 molekulas sagriež viena otru un kļūst aktīvas.
5. Aktīvā kaspāze 8 aktivē izpildītājkaspāzes, kas sagriež šūnas skeletu, kodola olbaltumvielas un DNS.

Ne visas šūnas mirst vienādi ātri. Daļā šūnu, ko sauc par pirmā tipa šūnām, kaspāzes 8 aktivācija ir tik spēcīga, ka tā tieši iedarbina izpildītājkaspāzes. Limfocīti pieder pie šīs grupas.

Otrā tipa šūnās, piemēram, aknu šūnās, sākotnējais signāls ir vājš un tam ir nepieciešams pastiprinājums. Kaspāze 8 sagriež olbaltumvielu Bid, tās fragments dodas uz mitohondrijiem, un tur atbrīvojas citohroms c, kas iedarbina otru kaspāžu kaskādi. Šo ceļu kontrolē Bcl-2 saimes olbaltumvielas.

Šis dalījums ir klīniski svarīgs. Tas izskaidro, kāpēc zāles, kas iedarbojas uz mitohondriju ceļu, maina aknu šūnu, bet ne limfocītu jutību pret Fas signālu.

Citotoksiskajai T šūnai ir divi neatkarīgi ieroči. Viens ir ātrs un mehānisks, otrs lēnāks un stingri regulēts. Abi beidzas ar mērķa šūnas apoptozi, bet to bioloģiskā nozīme ir dažāda.

Perforīna ceļš tiek lietots galvenokārt pret vīrusu inficētām un audzēja šūnām. Fas liganda ceļš papildus tiek izmantots pret citām imūnšūnām, tostarp pašu aktivētajiem limfocītiem, un tieši tas nodrošina reakcijas izbeigšanu.

Bez šīs sistēmas imūnsistēma prastu sākt, bet ne beigt. Kad infekcija ir uzvarēta, miljoniem aktivētu limfocītu kļūst nevajadzīgi, un tieši Fas liganda mehānisms tos aizvāc.

Šo procesu sauc par aktivācijas izraisītu šūnas nāvi. Aktivēts limfocīts vienlaikus izliek gan Fas receptoru, gan Fas ligandu, tāpēc tas var nogalināt gan kaimiņu, gan pats sevi.

• Imūnās atbildes izbeigšana pēc infekcijas.
• Autoreaktīvu limfocītu likvidēšana perifērijā, kas papildina tolerances veidošanu aizkrūtes dziedzerī.
• Imūnprivileģētu vietu, proti, acs, sēklinieku un placentas, aizsardzība.
• Līdzdalība bojātu vai vecu šūnu aizvākšanā audos.
• Iesaiste iekaisuma norobežošanā, ierobežojot uzbrūkošo šūnu skaitu.

Ja Fas receptora, Fas liganda vai kaspāzes 10 gēnā ir traucējums, limfocīti neiet bojā tā, kā vajadzētu. Rezultāts ir autoimūnais limfoproliferatīvais sindroms. To raksturo ilgstoši palielināti limfmezgli, palielināta liesa, asins šūnu skaita samazināšanās imūnas iznīcināšanas dēļ un paaugstināts limfomas risks vēlākā dzīvē.

Raksturīgs laboratorijas atradums ir neparastu T limfocītu vairošanās, kuriem trūkst gan CD4, gan CD8 iezīmes. Tādus limfocītus sauc par divkārši negatīviem, un veselam cilvēkam to ir maz.

Pretējā virzienā pārmērīga Fas liganda darbība piedalās aknu šūnu bojāejā vīrusu hepatīta un dažu toksisku aknu bojājumu laikā, kā arī transplantāta pret saimnieku reakcijā. Ir izvirzīts pieņēmums, ka daži audzēji paši izliek Fas ligandu, lai nogalinātu tiem uzbrūkošos limfocītus, taču šis jautājums joprojām tiek apspriests.

Ar šādiem stāvokļiem strādā imunologs un hematologs, bērniem parasti kopā ar pediatru. Ja bērnam vai pieaugušajam limfmezgli paliek palielināti ilgstoši bez skaidras infekcijas, atkārtojas neizskaidrojama anēmija vai zilumi, nepieciešama ārsta izmeklēšana.

Tiešu Fas liganda mērījumu ikdienas praksē neizmanto. Diagnostika balstās uz sekām un uz ģenētiku.

Plūsmas citometrijā nosaka limfocītu apakšgrupas, tostarp divkārši negatīvos T limfocītus. Specializētās laboratorijās var veikt funkcionālu apoptozes testu, kurā pacienta limfocītus stimulē ar Fas receptoru aktivējošu antivielu un skatās, vai tie mirst.

Asinīs var noteikt šķīstošā Fas liganda un B12 vitamīna koncentrāciju, kas abi mēdz būt paaugstināti pie limfoproliferatīviem traucējumiem. Galīgo atbildi dod gēnu sekvencēšana. Attēldiagnostika, proti, ultrasonogrāfija un datortomogrāfija, palīdz novērtēt limfmezglu un liesas apjomu.

Pirmā kļūda ir Fas liganda un Fas receptora sajaukšana. Ligands ir signāls, kas nāk no uzbrūkošās šūnas, receptors ir uztvērējs uz mērķa šūnas. Abi ir dažādu gēnu produkti, un abu bojājumi dod līdzīgas, bet ne identiskas slimības izpausmes.

Otra kļūda ir apoptozes pielīdzināšana nekrozei. Apoptozes gadījumā šūnas saturs paliek iesaiņots pūslīšos un iekaisums neveidojas. Nekrozes gadījumā šūna uzsprāgst, un tās saturs izraisa iekaisumu. Fas ligands normāli izraisa pirmo, bet noteiktos apstākļos, ja kaspāzes ir bloķētas, tas pats receptors var izraisīt nekroptozi, kas ir iekaisīga programmētas nāves forma.

Trešā neskaidrība attiecas uz šķīstošo formu. Audu fermenti var nogriezt Fas ligandu no membrānas, un šī brīvā molekula asinīs vairs nenogalina efektīvi. Vēl vairāk: tā aizņem receptorus un var pasargāt šūnu no īstā, uz membrānas piesaistītā signāla. Tāpēc augsts šķīstošā Fas liganda līmenis asinīs nenozīmē pastiprinātu šūnu nāvi, dažkārt tieši pretēji.

Ceturtais, retāk minētais fakts: mēģinājumi izmantot Fas ligandu kā pretvēža zāles izgāzās tieši aknu jutības dēļ. Sistēmiska Fas receptora aktivēšana izraisa masīvu aknu šūnu bojāeju, tāpēc pētniecība pārgāja uz radniecīgu molekulu TRAIL, kas veselās šūnas skar mazāk.